[发明专利]包含唑化合物的抗结核组合物

说明书

技术领域

本发明涉及药物组合物。

背景技术

已知由下通式(1)表示的2，3-二氢-6-硝基咪唑并[2，1-b]噁唑化合物，其光学活性形式及其药理学可接受的盐(下文将它们简称为噁唑化合物(I))对抗酸菌(结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)，多重耐药的结核分枝杆菌和不典型抗酸菌)具有极佳的杀菌作用(JP-A-2004-149527和WO2005-042542)。

其中R¹表示氢原子或C1-6烷基。n表示0-6的整数。R²表示下通式(A)-(G)中的任意基团。

由通式(A)表示的基团为：

其中R³表示如下(1)-(6)中的任意基团。

(1)苯氧基(至少一种选自卤原子，任选卤素-取代的C1-6烷基和任选卤素-取代的C1-6烷氧基的基团可以在苯基环上被取代)；

(2)苯基C1-6烷氧基(至少一种选自卤原子，任选卤素-取代的C1-6烷基和任选卤素-取代的C1-6烷氧基的基团可以在苯基环上被取代)；

(3)-NR⁴R⁵基团，其中R⁴表示氢原子或C1-6烷基和R⁵表示苯基(至少一种选自卤原子，任选卤素-取代的C1-6烷基和任选卤素-取代的C1-6烷氧基的基团可以在苯基环上被取代)；

(4)苯基C1-6烷基(至少一种选自卤原子，任选卤素-取代的C1-6烷基和任选卤素-取代的C1-6烷氧基的基团可以在苯基环上被取代)；

(5)苯氧基C1-6烷基(至少一种选自卤原子，任选卤素-取代的C1-6烷基和任选卤素-取代的C1-6烷氧基的基团可以在苯基环上被取代)；和

(6)苯并呋喃基C1-6烷基(至少一种选自卤原子，任选卤素-取代的C1-6烷基和任选卤素-取代的C1-6烷氧基的基团可以在苯并呋喃环上被取代)；

由通式(B)表示的基团为：

其中R⁶表示苯基(至少一种选自卤原子，任选卤素-取代的C1-6烷基和任选卤素-取代的C1-6烷氧基的基团可以在苯基环上被取代)。

由通式(C)表示的基团为：

其中R⁷表示苯基C2-10链烯基(至少一种选自卤原子，任选卤素-取代的C1-6烷基和任选卤素-取代的C1-6烷氧基的基团可以在苯基环上被取代)或联苯基C1-6烷基(至少一种选自卤原子，任选卤素-取代的C1-6烷基和任选卤素-取代的C1-6烷氧基的基团可以在苯基环上被取代)。

由通式(D)表示的基团为：

其中R⁸表示苯基C1-6烷基(至少一种选自卤原子，任选卤素-取代的C1-6烷基和任选卤素-取代的C1-6烷氧基的基团可以在苯基环上被取代)。

由通式(E)表示的基团为：

其中R⁸如上述所定义。

由通式(F)表示的基团为：

其中R⁸如上述所定义。

由通式(G)表示的基团为：

其中R⁶如上述所定义。

在抗酸菌中，人结核分枝杆菌广泛已知并且认为三分之一的人受到感染。此外，非洲分枝杆菌(Mycobacterium africanum)，牛分枝杆菌(Mycobacterium bovis)和田鼠分枝杆菌(Mycobacteriummicroti)与结核分枝杆菌一起称作结核杆菌群中的成员并且为对人具有强烈致病性的分枝杆菌。

对这些结核而言，使用分类为第一代抗结核药的那些药物进行治疗，即三种药物，包括利福霉素族抗菌药(例如利福平、利福布汀、利福喷汀等)，异烟肼和盐酸乙胺丁醇(或链霉素)；或四种药物，包括上述那些加吡嗪酰胺。

然而，需要极为长期的药物治疗来治疗结核病，这导致相当数量的病例造成依从性差而使治疗失败。就感染结核分枝杆菌的多药抗药性和多重耐药的结核分枝杆菌导致的结核病而言，使用的是第二代抗结核药，包括：卡那霉素、恩维霉素、卷曲霉素、对氨基水杨酸、环丝氨酸、氨硫脲；由于其体外有效的喹诺酮抗菌药，包括氧氟沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、加替沙星、司帕沙星等；和大环内酯抗菌药，包括克拉霉素和阿奇霉素等。然而，它们具有强烈的副作用和低功效。