[发明专利]使用[3+2]叠氮化物-炔环加成的靶向成像和/或治疗

说明书

发明领域

本发明涉及用于医学成像和治疗的新的化合物、试剂盒和方法。本发 明还涉及用于预靶向成像和/或治疗的新的化合物、其生产方法及其用途。

发明背景

基于[3+2]叠氮化物-炔环加成的化学选择性连接是本领域已知的(图1)。

在医学成像方式中，对比剂(提高图像对比度、例如不同的器官或组织 之间或正常的和异常的组织之间的图像对比度的物质)的使用已十分成熟。 对与疾病相关的特定分子靶做出成像允许对疾病做出较早的诊断和较好的 疾病。因此，特别感兴趣的是通过主动靶向而优先分布到身体特殊部位(例 如肿瘤细胞)的对比剂。这样的主动靶向通过将对比度提高部分与靶向结构 直接或间接结合而实现。所述靶向结构结合于靶位点的细胞表面或其他表 面，或被细胞摄取。

用于有生命的人类和动物的成功的显像剂的重要标准是显像剂表现出 高的靶摄取，同时显示从非靶组织和血液快速的清除(通过肾和/或肝胆管系 统)，以获得所述靶组织和周围组织之间的高对比度。然而，这常常是有问 题的。例如，在人类中的成像研究已表明：在24小时内可达到肿瘤部位抗 体的最大浓度，但是在循环系统和非靶组织中标记的抗体的浓度降低到足 以成功地进行成像之前，还需要几天时间。这对于核探针特别是一个挑战， 因为核探针通过衰变恒定地产生信号。因此，在示踪物的几个半衰期内必 须要达到相对本底水平足够的信号。对于MRI探针，可以等待足够长的时 间以便在成像前使本底信号降低。对于MRI方法，也存在可活化探针或＂灵 巧探针＂；这些探针仅在它们与靶或酶相互作用时才产生信号(参见美国专利 6,770,261)。然而，内源性受体密度对于足够的MRI信号累积通常太低。

这些问题，即靶组织内缓慢的或不充分的累积、从非靶区缓慢的清除 和低对比剂浓度(尤其对于MRI)，导致了预靶向方案的应用。图2显示典型 的预靶向方案。在所述预靶向步骤中，通过初级靶向部分选择性地识别初 级靶，例如目标受体。为了允许在结合之后的检测，将初级靶向部分连接 于次级靶。在次级靶向步骤中，施用次级靶向部分，其将结合次级靶。该 次级靶向部分自身结合于对比度提供单元。次级靶/次级靶向部分配对的典 型实例是生物素/链霉抗生物素蛋白或抗原/抗体系统。

存在几个与当前的(预)靶向成像相关的问题和缺点。主要问题是靶向仅 仅依赖于自然的/生物的靶向结构(即内源性受体、生物素/链霉抗生物素蛋 白)。这导致很多缺点，特别是与尺寸及其内在性质相关的缺点。

具体在预靶向中进行高度选择性相互作用的本体(作为次级靶向部分 的生物素-链霉抗生物素蛋白、寡核苷酸)是很大的。由于尺寸的缘故，所述 预靶向概念迄今为止基本上限于在脉管系统内应用。结果，因为次级靶向 部分排除了使用小的初级配体，以肽和小的有机靶向元件作为初级配体的 预靶向、以及代谢成像、胞内和脑成像的预靶向一直无法实现。体积大的 次级靶向部分影响所述预靶向结构以及成像探针的性质(即运输、清除、靶 亲和性/相互作用)。并且，成像探针的对比度提供单元可以影响所述次级靶 向部分的性质(例如失去生物素偶联物对抗生物素蛋白的亲和性)。

此外，很多用于(预)靶向的化合物被机体降解。生物素是一种内源性分 子，其偶联物可以被血清酶生物素酰胺酶裂解。链霉抗生物素蛋白偶联物 可以引起免疫反应。当使用反义预靶向时，寡核苷酸被RNA酶和DNA酶攻 击。蛋白质和肽也遭遇天然的分解途径。

各配偶体之间的相互作用可以进一步被它们的非共价和动力学性质削 弱。内源性生物素与生物素偶联物竞争结合链霉抗生物素蛋白。最后，天 然存在的靶(如细胞表面受体)并不总是以在成像过程中足以产生对比度的 量存在。