[发明专利]新型多晶态形式和非晶态形式的5－氯－N－({(5S)－2－氧－3－[4－(3－氧－4－吗啉基)－苯基]－1,3－唑烷－5－基}－甲基)－2－噻吩羧酰胺

说明书

本发明涉及新型多晶态形式和非晶态形式的5-氯-N-({(5S)-2-氧-3-[4-(3-氧-4-吗啉基)-苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}-甲基)-2-噻吩羧酰胺，其制备方法，含有该物质的药剂及其用于治疗疾病的用途。

化合物5-氯-N-({(5S)-2-氧-3-[4-(3-氧-4-吗啉基)-苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}-甲基)-2-噻吩羧酰胺由WO 01/47949和WO 2004/060887已知并对应于式(I)：

式(I)的化合物是凝血因子Xa的低分子量可口服给药抑制剂，其可以用于预防、二次预防和/或治疗各种血栓栓子疾病(对此参见WO01/47919)，其公开内容通过参考并入此文)，特别是心肌梗塞、心绞痛(包括不稳定心绞痛)、在血管成形术或主动脉冠状动脉旁路手术后的再阻塞和再狭窄，脑卒中、暂时性缺血发作、外周血管闭塞性疾病、肺栓塞或深度静脉血栓形成。

式(I)的化合物可以例如按照WO 01/47949和WO 2004/060887中所述进行制备。其中，式(I)的化合物以结晶变体获得，后者在下文中被称为变体I。变体I具有230℃的熔点和特征X射线衍射图，IR光谱、拉曼光谱、FIR光谱和NIR光谱(表1-6，图1-6)。现已发现，变体I的溶解度为变体II的溶解度的4倍低。

出人意料地发现了式(I)的化合物的两种其它变体、水合物、NMP溶剂化物和含THF的包合物。变体II形式的式(I)的化合物在约203℃熔融，并具有大约195℃的转变点，变体III形式的式(I)化合物具有大约127℃的转变点。所述水合物具有大约4％水，NMP溶剂化物含18.5％N-甲基吡咯烷酮和含THF的包合物具有大约5-7％的四氢呋喃。

本发明的主题是变体II形式的式(I)的化合物。通过根据本发明使用变体II的式(I)的化合物确保了与已知的变体相比达到更高的溶解度。

与变体I、变体III、水合物形式、NMP溶剂化物和含THF包合物形式相比，式(I)化合物的变体II具有明确可辨认的X射线衍射图、IR光谱、NIR光谱、FIR光谱和拉曼光谱(图2-6)。变体II的式(I)的化合物在203℃熔融并在大约195℃转变，并因此可以与变体I(熔点230℃)和变体III(转变点为大约127℃)清楚地区别。与这种不含溶剂的形式不同，式(I)化合物的水合物、式(I)化合物的NMP溶剂化物和式(I)的化合物的含THF的包合物在热重分析(TGA)中显示出4％、18.5％和5-7％的质量损失(图1)。

广为人之的是，结晶多晶态形式具有比非晶态形式更差的水溶性。这导致与非晶态形式相比更差的生物利用度。

本发明的主题还在于非晶态形式的式(I)的化合物。通过根据本发明使用非晶态形式的式(I)的化合物，确保了达到最大生物利用度。

式(I)化合物的非晶态形式具有特征性X射线衍射图、NIR光谱、FIR光谱、拉曼光谱(图8-12)。非晶态形式的式(I)的化合物具有大约83℃的玻璃态转变温度(DSC，图7)。

本发明的式(I)的化合物以变体II或者非晶态形式高纯度地用于药物制剂中。出于稳定性的考虑，药物制剂主要含有变体II或非晶态形式的式(I)的化合物，而不含大量的式(I)化合物的其它形式例如其它变体或溶剂化物。优选地，该药剂含有多于90重量％，特别优选多于95重量％的变体II或非晶态形式的式(I)化合物，基于所含式(I)化合物的总重量。

本发明的另一主题是变体II或非晶态形式的式(I)的化合物用于治疗和/或预防疾病的用途，所述疾病优选血栓栓子疾病和/或血栓栓子并发症。

在本发明范围内，“血栓栓子疾病”特别提及疾病例如带有ST段抬高(STEMI)和不带有ST段抬高(无STEMI)的心肌梗塞，稳定心绞痛、不稳定心绞痛、在冠状动脉介入治疗例如血管成形术或主动脉冠状动脉旁路手术后的再阻塞和再狭窄，外周血管闭塞性疾病、肺栓塞、深度静脉血栓形成和肾静脉血栓形成、暂时性缺血发作以及血栓形成型和血栓栓子型脑卒中。

因此，本发明的化合物适合于预防和治疗心脏性血栓栓塞，例如患有急性、间歇性或持续性心脏心律不齐(例如心房颤动)的病人、和患有心脏复律的病人，还有患有心脏瓣膜疾病或具有人工心脏瓣膜的病人的脑缺血、中风和全身性血栓栓塞和缺血。此外，本发明的化合物适用于治疗弥散性内渗凝血(DIC)。

此外，血栓栓子并发症出现于微血管溶血性贫血、体外血液循环例如血液透析和心脏瓣膜修复术。