[发明专利]具有改善的初始溶解率的普仑司特固体分散体的药物组合物和制备该组合物的方法

说明书

技术领域

本发明涉及具有改善的起始溶解率的普仑司特固体分散体的药物组合物及其制备方法。更具体地说，本发明涉及通过在升温下混合普仑司特固体分散体和具有一定范围的HLB的抗凝剂制备的普仑司特固体分散体的药物组合物及其制备方法，可以进一步将该药物组合物制粒和包囊，由此能够通过解决普仑司特固体分散体粘住胶囊壁的严重问题来改善普仑司特的起始溶解率，并且改善生物利用度，因为基于相同给药的剂量，它表现出优于通过常规方法配制的商品普仑司特药物组合物的Cmax和AUC。

普仑司特，即下式1的4-氧代-8-[4-(4-苯基丁氧基)苯甲酰基-氨基]-2-(四唑-5-基)-4H-1-苯并吡喃半水合物具有对C4(LTC4)和白三烯D4(LTD4)的强拮抗活性且因此已经用于治疗支气管哮喘和过敏性鼻炎。

然而，需要大量给予普仑司特，因为它几乎不溶于水并且在口服给药时的生物利用度低。产生的巨大经济损失使得迫切需要研发基于这类改善的特性的新药物。

因此，已经基于其药物的有用性对普仑司特进行了各种研究。WO96/41628或韩国专利KR10-389606中披露了包含普仑司特的颗粒及其制备方法。按照上述发明，通过将糖类，水溶性聚合物和表面活性剂溶于蒸馏水，随后对混悬液进行喷雾干燥来改善普仑司特的粘着性。

然而，上述专利仅披露了用于改善表面特性的配制方法，它仍然存在问题，即普仑司特维持结晶性且溶解特性因混悬和喷雾干燥方法而未得到改善。

日本专利公开JP8-73353中披露了诸如滴眼液，滴鼻剂或注射剂这类制剂，它们包含普仑司特和作为增溶剂的聚乙烯吡咯烷酮或β-环糊精。WO99/04790中披露了包含苯并吡喃衍生物作为主要成分的含水药物组合物和具有改善的吸入效率的普仑司特粉末气雾剂[Pharmaceutical Research 1998，15，1748-1752]，该文献涉及液体药物组合物，诸如包含表面活性剂的普仑司特水溶液和包含水溶性聚合物的普仑司特混悬液。

背景技术

然而，日本专利公开JP8-73353和WO99/04790中披露的制剂存在普仑司特浓度低的问题，即单位剂量总计应达几百毫升。此外，当口服给药时，胃酸可以使具有由受控pH改善的溶解度的制剂沉淀，并且如韩国专利KR10-389606中所示，该制剂因普仑司特的结晶性也表现出低溶解率和生物利用度。

同时，改善口服生物利用度的一种方式在于制备固体分散体。固体分散体为一种混合物，其中将一种或多种活性组分均匀分散在固态聚合物或非活性载体上，已知它可通过改善体外和体内溶解特性来改善口服生物利用度。

共沉淀，共蒸发，冷冻干燥，喷雾干燥和共研磨法已知为制备上述固体分散体的方法[J.PHARM.Sci.1993，82，32-38]。

韩国专利KR10-0381834中披露了通过将普仑司特溶于二氯甲烷和甲醇混合物的改善的溶解特性和口服生物利用度的普仑司特固体分散体。

尽管上述发明的显著特征在于首次提供了普仑司特固体分散体并且实现了相对高的溶解率，但是它仍然存在可能余留有机溶剂和因采用需要使用有机溶剂的喷雾干燥所致的环境污染的严重问题。

此外，如此制得的喷雾干燥的产物因粉末的疏松性而不可能包囊，并且它们仅可以用于压片。这就是将原始产物批准为胶囊，而研发了片剂形式的产品的情况，这导致批准的程序复杂化，乃至不可能。甚至在批准后，仍可能难以确认为替代项目，由此使得难以预计高利润。

此外，甚至按照韩国专利KR10-0381834制备的片剂仍然可能存在下列如本领域技术人员充分意识到的问题。

用于普仑司特改善的溶解度的羟丙基纤维素为一般用作制备控释片剂基质的组分。过量的羟丙基纤维素(1.5倍于药物)可以导致延迟的溶解。因此，不可避免的是使用大量崩解剂，这需要附加的方法，诸如防潮包衣或填充，从而导致生产成本增加。

为了解决上述缺陷，本发明人预先在韩国专利申请KR2004-89455中提出了通过热熔化的普仑司特和一种或多种选自聚(乙烯吡咯烷酮-共-乙烯基乙酸酯)、聚(乙烯吡咯烷酮)和聚(乙烯基醇)的水溶性聚合物制备非晶形普仑司特固体分散体的方法。普仑司特溶解率和生物利用度得以显著改善且通过给予用量少于常规喷雾干燥的药物可以实现相同的药物作用。