[发明专利]包含前列腺素的眼用乳剂

说明书

相关申请的交叉参考

[0001]本发明涉及包含前列腺素的眼用阳离子水包油型乳剂。

[0002]在本发明中，术语“前列腺素(prostaglandin)”一般用于前列腺素、其前体或类似物。

[0003]本发明特别关注于前列腺素F_2α类似物，例如，特别是拉坦前列腺素(latanoprost)、乌诺前列酮异丙酯(unoprostone isopropyl)、曲伏前列腺素(travoprost)、比马前列胺(bimatoprost)、他氟前列素(tafluprost)、8-异前列腺素E₂(8-isoprostaglandin E2)、或其两种或更多种的混合物。

[0004]“眼用的(ophthalmic)”是指，意图施用给眼并且表现出药学效果的乳剂；优选地，其被局部应用。

[0005]为了治疗青光眼，已知在眼用制剂中使用前列腺素。应用前列腺素、特别是拉坦前列腺素所遇到的问题是，它们在制剂中的浓度超时降低。

[0006]美国专利6,011,062、5,688,819、5,849,792、4,599,553号描述了，应用几种前列腺类似物治疗青光眼和眼高压。美国专利5,849,792号公开了，使用非离子表面活性剂(聚乙氧基化蓖麻油(polyethoxylatedcastor oil))增强前列腺素的化学稳定性。

[0007]然而，所建议的增强前列腺素稳定性的方案不完全令人满意。而且，在眼用制剂中作为前列腺素的防腐剂的BAK或其它的季铵的应用受到挑战，因为在C.Debbasch等，Investigative Ophthalmology &Visual Science，March 2001，Vol 42，n°3中，显示了长期使用BAK和/或其它季铵的重大毒性。

[0008]如同大多数前列腺素类似物，拉坦前列腺素、曲伏前列腺素、比马前列胺、乌诺前列酮异丙酯、他氟前列素、8-异前列腺素E₂在水中是几乎不溶的。因此，提供适合输送疏水药物的眼用载体(vehicles)是引人注意的。近年来，水包油型乳剂，尤其是具有亚微细粒尺寸的小滴的乳剂(下文称为“亚微型乳剂(submicron emulsions)”)的重要性与日俱增。这些乳剂一般是阴离子乳剂。开发局部使用的眼用药物输送系统如乳剂的主要障碍是相对低的药物生物利用度。为解决这个问题，阳离子乳剂作为局部眼用载体被开发；它们具有通过乳剂的正电荷和眼睛表面携带的负电荷之间的静电吸引力增加药物生物利用度的优势。然而，稳定乳剂——包括亚微型乳剂，可能是本领域技术人员所关注的问题。稳定乳剂的一种已知方法是为小滴表面赋予静电荷，其将导致小滴斥力和较少的小滴聚结。由于它们的离子特性和偶极属性，分散在溶液中的胶体微粒是带电的。这种电荷可以是形成阴离子乳剂的负电荷或是产生阳离子乳剂的正电荷(Klang等，Pharm.Dev.Technology 2000，5，521-532)，其在本领域内被称为“zeta电位(ζ电位)”。zeta电位是粒子(颗粒，微粒)之间的斥力或引力的大小的度量(Washington，Adv.Drug Deliv.Reviews 1996，20：131-145)。

[0009]特别感兴趣的是以下有关用于局部眼施用的阳离子乳剂的专利：

[0010]美国专利6,007,826号公开了阳离子水包油乳剂，其包括带有正电荷界面膜的胶体微粒。界面膜由阳离子脂质(按重量计0.05-3％)如C₁₀-C₁₄伯烷基胺(公开的是硬脂胺或油胺)、C₁₀-C₂₄伯链烷醇胺或胆固醇甜菜碱酯(cholesterol betainate)；磷脂(0.5-3％)和来自泊洛沙姆(poloxamer)、泰洛沙泊(tyloxapol)、聚山梨醇酯、和聚氧乙烯脂肪酸酯的非离子表面活性剂(0.05-3％)形成。油核心(油性核心，oily core)的浓度被保持在3-20％的范围内。

[0011]美国专利6,007,826号的乳剂的zeta电位对热应力不稳定(见Tamilvanan等，STP Pharma Sciences 2001，11：421-426和实施例12)。

[0012]因此，仍然需要这样的眼用前列腺素产品：其至少如商业产品一样有效；其显示增强的前列腺素化学稳定性；其毒性较低；其比传统产品在物理上和化学上更稳定，即，其是超时稳定的并且其显示出良好的患者耐受性。