[发明专利]EGLN2变体及其在预防或治疗血栓栓塞病和冠心病中的用途

说明书

技术领域

本发明涉及在氨基酸序列的58位具有丝氨酸或亮氨酸的人EGLN2变体及其在预防或治疗血栓栓塞病或冠心病中的用途，其中所述疾病尤其是中风、长期的可逆性局部缺血性神经功能缺损(prolonged reversibleischaemic neurological deficit；PRIND)、短暂性局部缺血发作(transientischemic attack；TIA)、心肌梗塞和/或早发性心肌梗塞(prematuremyocardial infarct)。

背景技术

EGLN2，由于其的HIF脯氨酰羟化酶活性，也称作含有脯氨酰羟化酶结构域的蛋白质1(PHD1)，其属于具有由5个编码外显子组成的保守基因组结构的Egl-Nine基因家族的一组密切相关蛋白质。HIF(hypoxia-inducible factor，缺氧诱导因子)是在氧稳态的许多方面发挥关键作用的转录调节因子，但EGLN同种型EGLN1(PHD1)、EGLN2(PHD2)和EGLN3(PHD3)在HIF的生理调节上所起的作用仍然不明确(Appelhoff，R.J.等人(2004)J.Biol.Chem.，279，38458-38465，No.37)。已报道，所有EGLN同种型都表现出不同的细胞特异性和可诱导性行为，这使得可以灵活地调节HIF对缺氧的反应。这意味着，对特定EGLN同种型的特异药理学抑制作用可能可以选择性地调节HIF反应，这在治疗应用中将是有用的(Appelhoff，R.J.等人(2004)，见上文)。例如，对EGLN2的抑制作用广泛地在一系列处于静息状态的细胞类型中激活HIF反应。相反，对EGLN3的特异抑制作用选择性地在高水平表达该酶的一些组织中增强对缺氧的反应(Appelhoff，R.J.等人(2004)，见上文)。这开启了治疗局部缺血性/缺氧性疾病的可能性。与EGLN2和EGLN3相反地，对EGLN1的生理作用知道得不多。

发明内容

为了更好地理解EGLN2在冠心病发生和发展中的潜在作用，就EGLN2基因在根据本发明以索引号NM_053046.2发表的EGLN2参考序列的470位的变异，对一组详细表征的患者进行了基因型-表型相关性分析，其中所述变异为。已经已知SNP(单核苷酸多态性)形式的EGLN2基因的不同遗传变体，并发表在http://www.nchi.nlm.nih.gov/SNP/snp ref.cgi？locusId＝112398)。

令人惊讶地发现，编码人EGLN2蛋白质的核酸在470位核苷酸的变异、尤其是从胞嘧啶变为胸腺嘧啶、或者人EGLN2蛋白质在58位氨基酸的变异、尤其是从丝氨酸变为亮氨酸，与血栓栓塞病和/或冠心病的发生相关。

因此，本发明的一个主题涉及含有根据SEQ ID NO：3的氨基酸序列的EGLN2蛋白质和编码该EGLN2蛋白质的核酸，尤其是根据SEQ ID NO：4的核酸序列。优选地，根据本发明的核酸为DNA或RNA，优选DNA，尤其是双链DNA。该核酸的序列可以进一步表征为其具有至少一个内含子和/或一个polyA序列。