[发明专利]新系列的磷脂酶A2抑制剂对痛觉过敏和脊髓PGE2释放的全身和鞘内效应

说明书

政府支持的声明

[0001]本发明得到美国国家健康中心基金(United States National Institutes of Health NIH Grant)第GM 20501和GM 064611号的全部或部分支持。美国政府对 于本发明具有一定的权利。

发明背景

[0002]组织损伤和炎症导致对中度后抑刺激的敏感度的显著易化作用例如痛觉 过敏的发展。长期以来认为，该现象被阻断环加氧酶(cyclooxygenase，COX)活性 的物质减少(Vane，Nat.New Biol.，231：232-235，1971)。尽管早期的工作表明，该作 用由外周效应导致(Ferreira，Nat.New Biol.，240：200-203，1972)，但后来发现，脊髓 COX的抑制也导致易化状态的反转(Yaksh，et al.，″Acetylsalicilic Acid：New Uses for an Old Drug″，pp.137-152(Barnet，et al.，editors)Raven Press，1982；Taiwo和Levine， J.Neurosci.，8：1346-1349，1988)。与该作用一致的是，持续的小的传入输入，当源 于组织损伤时，表现出引起体内前列腺素类的显著的脊髓释放，该释放以受脊髓 输送的COX抑制剂阻断的方式进行(Ramwell，et al.，Am.J.Physiol.，211：998-1004， 1966；Yaksh，supra，1982；Malmberg and Yaksh，Science，257：1276-1279，1992； Malmberg和Yaksh，J.Neurosci.，15：2768-2776，1995；Ebersberger，et al.，1999，Samad et al.，Nature，410：471-475，2001，和Yaksh，，et al.，J.Neurosci.，21：5847-5853，2001)。 前列腺素(prostaglandin，PG)合成的重要成分是磷脂酶A₂(phospholipase A₂， PLA₂)，因为需要产生花生四稀酸，其是COX介导的前列腺素类形成的底物。