[发明专利]新系列咪唑基取代的类固醇和茚满－1－酮衍生物

说明书

本发明涉及新系列咪唑基取代的类固醇和茚满-1-酮衍生物。本发明还涉及作为非类固醇芳香酶抑制剂的新型咪唑环取代的类固醇。本发明尤其涉及提供所述衍生物的制备方法及其作为有效的芳香酶抑制化合物的生物活性。 

芳香酶是将雄激素例如雄烯二酮或睾酮分别转化为雌激素例如雌酮和雌二醇的生理酶(Simpson E R等，Endocrine Reviews，1994，15：342-355)。对于芳香酶(一种细胞色素P-450酶)的抑制已经变成一种特别的策略，用于干扰正常或病理雌激素诱导的或雌激素依赖的生物过程，例如雌性性分化、排卵、移植、乳房和子宫内膜细胞增殖，以及雄性精子发生或前列腺细胞增殖或者非生殖功能(例如骨形成)或免疫T细胞和细胞因子平衡的调节(Simpson ER等，Recent progress in Hormone research，1997，52：185-213)，以及在过去的三十年里用在播散性雌激素依赖型乳腺癌的治疗中(Tomera J.F.，Drugs of Today，1994，30，565-574；Howell A.，Dowsett M.，BMJ.1997)。 

目前在市场上有许多通过抑制芳香酶影响雌激素生物合成的类固醇和非类固醇化合物，还有一些处于治疗乳腺癌的临床试验的各个阶段。(Njar，V.C.O；Brodie，A.M.H，Drugs，1999，58，233-255；Seralini GE，Moslemi，S.Mol.Cell Endocrinol，2001，178，117-131)。 

类固醇抑制剂通常更具特异性，但是具有诱导不希望的激动作用的潜能。相反，非类固醇抑制剂可能缺乏特异性，因为它们具有阻断若干P₄₅₀介导的类固醇转化的潜能，而较不可能显示出不希望的类固醇激动作用。 

类固醇抑制剂例如4-羟基雄烯二酮(福美司坦)(Carlini，P.等，Ann.Oncol.，2001，12，1539-1543)和阿他美坦(Traina，TA等，Curr.Opin.Invest.Drugs.，2004，605-610)与内源性底物雄烯二酮和睾酮竞争酶的活性位点，在所述活性位点处它们充当假底物并成为不可逆地与活性位点结合的中间体，导致不可逆的酶抑制。 

非类固醇抑制剂也与内源性底物竞争活性位点，然后在所述活性位点处与血红素铁原子形成配位键。因此，它们有效地排斥酶接受天然底物和氧。 

大量的唑衍生物是传统上已知的抗真菌剂。某些咪唑和三唑衍生物已被描述为芳香酶的抑制剂。一般而言，咪唑基和三唑基通常与芳环相连，如在来曲唑(Buzdar A等，Proc.Am.Soc.Clin.Oncol.1996；Lamb HM和Adkins JC，Drugs，1998，56：1125-1140)和阿那曲唑(Wiseman LR和Adkins JC，Drugs Aging，1998，13，321-332)中，或如EP-A-293-978所描述的通过亚甲基连接到苯并三唑。法罗唑啉，一种咪唑衍生物，是在体外和体内均有效的芳香酶竞争性抑制剂并且选择性比氨鲁米特强。 

法罗唑啉 

Hartmann等(J.Med.Chem.，1994，37，1275-1281)也描述了一些与标准药物氨鲁米特相比作为有效的且具有选择性的非类固醇抗芳香酶剂的吡啶基取代的茚满酮和四氢萘酮。 

此外，在茚满酮和四氢萘酮的5位和6位上的羟基和甲氧基衍生物也表现出与氨鲁米特相比150～200倍的活性。 

因此，本发明的一个主要目的是提供某些新型咪唑基取代的类固醇和茚满酮衍生物。另一个目的是提供一种用于制备这样的新型类固醇以及非类固醇芳香酶抑制剂的方法。 

本发明的再一个目的是提供相对功效比标准药物氨鲁米特好的咪唑基取代的类固醇和茚满酮衍生物。 

因此，本发明提供具有如下通用结构式(A或B)的新系列咪唑基取代的类固醇和茚满-1-酮衍生物及其盐 

其中R是 

R₁、R₂和R₃独立地表示H或-OCH₃或 

R₄和R₅独立地表示-OH或＝O或-OCOCH₃基团， 

R₆独立地表示H或 部分，