[发明专利]作为β－淀粉状蛋白聚集抑制剂的萘基衍生物

说明书

发明领域

本发明涉及可用于治疗以淀粉状蛋白聚集物沉积为特征的疾病的新颖化合物，以及含有所述化合物与药学上可接受的赋形剂的药物组合物。

发明背景

淀粉状蛋白沉积物的存在及神经元细胞骨架的改变为阿尔兹海默氏病(AD)最清楚的征象。即使此疾病的最终病理学涉及整个中枢神经系统，然而这两个事件(在早期主要累及大脑皮质)为此疾病发作的必要(即使并非充分)条件(Chen M.(1998)Frontiers in Bioscience3a，32-37)。

大致上，不论淀粉状蛋白物质是由何种蛋白质所形成，其特征皆为：是由直径7-8nm的纤维所组成、对刚果红染料具有亲和力及不溶于水。在AD中，淀粉状蛋白纤维蓄积在细胞外、脑的胞内空间以及皮质及脑膜小动脉的中膜内，并造成三种不同的肉眼可见的改变：老年斑及扩散斑(其可藉由该中枢淀粉状蛋白沉积周围的神经元突起内有或无变化来加以区分)，以及淀粉状蛋白血管病变(其是在动脉血管壁内、平滑肌纤维与中间弹力层之间表现出淀粉状蛋白纤维浸润)。

除了形成淀粉状蛋白及螺旋状纤维丝以外，还发现患有AD个体的大脑皮质有极严重的突触稀疏现象。于此疾病的终末期约80％到90％的神经元接触已毁损且此改变是痴呆的真实病理关联。分析痴呆病程的进展，似乎可以确定淀粉状蛋白为此疾病早期及基本的变异，神经元内有螺旋状纤维丝为神经元损害的中期表现，其最后会令突触接触丧失，而接着产生临床上心智功能恶化的影响。

可溶形式的特殊类型β-淀粉状蛋白，βA_1-42，目前被认为只在聚集形式下才有毒，其与阿兹海默氏病患者渐进性记忆及认知功能丧失有关。于此疾病初期生成的βA_1-42，会抑制丙酮酸脱氢酶(其能促进ACh的合成，传递乙酰基-CoA)的活性，减少神经递质的释放，改变突触连接及造成引起此疾病的胆碱能缺陷(Hoshi M.，Takashima A.，Murayama M.，Yasutake K.，Yoshida N.，Ishiguro K.，Hoshino T.，Imahori K.(1997)The Journal of Biological Chemistry 272：4，2038-2041)。

已知多种染料能以特异性方式与淀粉状蛋白纤维结合且这些染料中最重要的是刚果红(CR)(Lorenzo A.和Yankner B.A.，1994 PNAS 91；12243-12247)。

这种染料会增加淀粉状蛋白纤维的双折射且产生特征性的环状二色性，指示该染料与底物(所述纤维)间有特殊的相互作用，而得以诊断出组织中的淀粉样变。

该蛋白质β-淀粉状蛋白(βA)衍生自多种对淀粉状蛋白前体(βAPP)特异性作用的酶类的蛋白水解作用(Vassar R.等人，1999 Science 286；735-740)。

β-淀粉状蛋白片段可藉由多种机制诱发神经毒性作用。首先，免疫组织化学研究已揭示老年斑内存在炎症白介素(IL-1、IL-6)、补体因子、其它炎性因子及溶酶体水解酶。还已证实了β-淀粉状蛋白能刺激小神经胶质细胞合成及分泌IL-1、IL-6及IL-8，且因而能活化急性炎症的细胞毒性机制(Sabbagh M.N.，Galasko D.，Thal J.L.(1997)Alzheimer’s Disease Review 3，1-19)。患者死后取得的阿尔兹海默氏病标本中存在活化的小神经胶质细胞的现象被用来支持炎症促成阿尔兹海默氏病发病机理的论点(Morgan D.et al，(2005)J.Neuropathol  Exp.Neurol  64(9)：743-753)。

以淀粉状蛋白聚集物沉积为特征的疾病，除了阿尔兹海默氏病以外还包括：唐氏综合征、与“荷兰型”淀粉样变相关的遗传性脑出血、伴有慢性炎症的淀粉样变、伴有多发性骨髓瘤及其它血液“B”淋巴样细胞恶液质的淀粉样变、伴有II型糖尿病的淀粉样变、伴有朊病毒疾病如克罗伊茨费尔特-雅各布病及格-施综合征、库鲁病及羊瘙痒病的淀粉样变。

不过，大致上βA造成的损害可总括如下：

1.淀粉状蛋白生成的改变；

2.增加神经元对兴奋性毒性的易受伤性；

3.增加神经元对低血糖损害的易受伤性；

4.钙稳态的改变；

5.增加氧化作用的损害；

6.炎症机制的活化；

7.小神经胶质细胞的活化；

8.诱导溶酶体的蛋白酶；