[发明专利]通过靶向转运生物活性物质到线粒体中而对有机体产生作用的方法、实现该方法的药物组合物及用于此目的的化合物

说明书

发明领域

本发明涉及生物和医药，特别是在医药中用于制备靶向转运生物活性物质到线粒体中的药物组合物，所述转运由质子电化学势驱动。本发明还涉及一种对有机体产生作用的方法，该方法包括将所需的生物活性物质转运到线粒体中。

发明背景

线粒体在许多重要的细胞内进程中扮演重要的角色，例如细胞中的能量代谢(因为线粒体的主体功能是提供细胞能量)，某些物质(例如，脂肪酸)的代谢，等等。线粒体还与自由基(FR)和活性氧(ROS)的形成和利用直接相关-在活细胞中极端的活性基团可以影响很多的过程。最后，新近证实线粒体在细胞程序化死亡的过程中也扮演了重要的角色。

许多疾病已知都与线粒体的功能紊乱有关。对于这一类来说都属于与FR和ROS的形成增加，组织或器官中的细胞单个或大量死亡，细胞程序化死亡的机制(细胞凋亡)的干扰，脂肪酸的代谢紊乱，等等相关的失调。

猜想通过对线粒体的作用就有可能影响细胞和整个有机体的至关重要的活性的多个方面。

在本发明的框架中提出了一个新的在活细胞中通过靶向转运并在这些细胞器官中积累不同的生物活性物质而对线粒体产生作用的技术。

该方法显示出明显的优点。物质的靶向转运使得提高使用效率，减少总剂量(因为物质的有效浓度是由于物质在细胞的靶向区间反复积累而达到的)，减少副作用的概率和程度成为可能。

线粒体的功能结构本质上为做为标靶提供了独特的机会：有功能的线粒体能活跃地将质子从其基质中抽到细胞质中。该过程在线粒体的内膜上产生了非常高的氢离子电化学势(质子势)。

生物能量学的研究导致发现了许多能渗透线粒体膜并在线粒体内部以依赖于质子势的形式活跃积累的物质。这些物质被命名为“斯古拉切夫(Skulachev)离子”(Green D.E.，“The electromechanochemicalmodel for energy coupling in mitochondria”，1974，Biochem.Biophys.Acta.，346：27-780)。这种离子通常不显示明显的生物学活性。本发明的主要意图是利用斯古拉切夫离子制备新的化合物，除了斯古拉切夫离子外还包括其他的想要被转运到线粒体中的物质(本发明上下文中称为效应部分，和效应物)。

目前已知的靶向线粒体的生物活性物质非常有限。一些相关的物质在美国专利US6,331,532和欧洲专利EP1047701(mitoquinol(MitoQ)，Mitovitamin E(MitoVitE))以及欧洲专利EP1534720(超氧化物歧化酶和与三苯基鏻连接的谷胱甘肽过氧化物酶类似物)中有所描述。文件中描述的一些化合物及其活性在下面进行了讨论。

欧洲专利EP1534720中含有超氧化物歧化酶和谷光甘肽过氧化物酶类似物的化合物是作为适用于治疗由氧化应激反应等引起的疾病的靶向线粒体的抗氧化剂而被要求保护的。发明EP1534720的所阐明的实验实施例中数据显示这些类似物渗透线粒体的能力和在溶液中的抗氧化剂作用，以及与分离的线粒体相互反应。没有呈现这些化合物对细胞或整体组织的影响的数据。但与此同时却有关于指出的类似物对于巯基类蛋白有很强的反应。正如Filipovska A.，Kelso G.F.，BrownS.E.，Beer S.M.，Smith R.A.，Murphy M.P.，J.Biol.Chem.2005，280(25)：24113-26所指，这种反应肯定会急剧降低效果并严重限制含有超氧化物歧化酶类似物或依布硒林(ebselen)的靶向线粒体的抗氧化剂的应用可能性。该研究证明依布硒林是与靶向线粒体的部分共价连接的(整个化合物用术语mitoebselen表示)换句话说，以mitoebselen类的化合物靶向性，既使增强了其抗氧化剂作用，其优势水平也会被mitoebselen的不希望的副作用降低。