[发明专利]使用多胺类似物治疗病毒感染的方法

说明书

发明领域

本发明涉及多胺类似物包括丙脒腙(mitoguazone)(MGBG)在治疗病毒感染中的应用，特别是在巨噬细胞作为病毒例如人免疫缺陷病毒(HIV)的病毒贮库(reservoir)的情况中。 

发明背景 

自二十世纪六十年代以来已经揭示了MGBG在各种癌细胞中呈现抗肿瘤活性。事实上，已经揭示了MGBG是非常有效的抗肿瘤药，在包括白血病患者的试验中甚至产生完全消除的作用。在早期研究中通过给予MGBG进行治疗的其他癌症包括乳腺癌、食管癌、结肠癌、直肠癌和肾癌。不幸地，在抗癌方案中MGBG的应用被证实具有无法接受的毒性，导致其逐步从临床试验中撤出。见Int.J.Cancer，vol.26，571(1980)所述。在二十世纪七十和八十年代，MGBG略为再兴，作为抗癌剂在淋巴瘤包括何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤及AIDS相关淋巴瘤对象中进行试验。见Annals of Oncology，vol.5，p.487(1994)；J.Clinical One，vol.15，no.3，p.1094(1997)；Invest.New Drugs，vol.1，p.235(1983)；及Blood，vol.57，no.6(1981)所述。然而，应用于这些研究的抗癌方案中时，MGBG再次呈现明显的毒性。所有这些研究和实验均集中于MGBG作为抗肿瘤药的能力，即其对催化亚精胺合成的S-腺苷-L-甲硫氨酸脱羧酶的抑制作用。见例如Cancer Treatment Reports，vol.63，no.11-12，p.1933(1979)所述。这些研究无一认识到MGBG作为抗病毒剂的潜力。 

人免疫缺陷病毒(HIV)导致感染，研究人员长期以来试图获得对其有效的抗病毒剂。感染HIV的患者经历可变的但进展性的免疫功能下降，导致临床明显的机会感染和其它疾病。研究表明HIV感染患者的远期预后由 感染初始时存在的HIV DNA的血细胞水平而决定。由于所述DNA形式存活期相对较长、通常是所述病毒的宿主细胞DNA整合形式，因此HIV DNA载量提示具有较大HIV DNA载量的患者较HIV DNA水平较低的患者在临床表现方面更严重。 

HIV是一种RNA逆转录病毒，在成功感染宿主细胞时，使其基因组RNA逆转录为DNA，然后以双链形式整合进易感的宿主细胞中。体内感染的主要靶位是表达CD4的T细胞和巨噬细胞。然而在HIV DNA激活为感染性RNA形式时，T细胞通常被杀死，表达病毒的巨噬细胞在感染后不死亡，很可能在体内长期作为HIVDNA贮库。 

关于HIV病毒贮库的至少一项研究估计感染的血液巨噬细胞的半寿期为4年且感染的T细胞的半寿期低于2年。这两个数值有助于解释高活性抗逆转录病毒疗法(HAART)在体内清除病毒失败的原因。最近关于HIVDNA序列的体内研究示出在接受HAART的HIV血浆病毒载量阴性对象的巨噬细胞中继续发生HIV复制，而在T细胞中则否。因此，体内最长期的HIV的活病毒贮库是巨噬细胞。 

近来其它研究已经证实HIV感染的巨噬细胞在体内长期存活的性质。例如，已经揭示了死于AIDS相关的痴呆的患者体内HIV的祖型位于覆盖脑部的外膜(脑膜层)中的巨噬细胞内。存在于这种长期存活的病毒贮库中的病毒序列产生位于脑部其它部位以及位于外周的精囊和淋巴结中的所有序列。另一项研究揭示了HIV感染的巨噬细胞长期存活的性质。这项研究对晚期AIDS患者组织中巨噬细胞内HIV DNA插入位点进行了绘图。所有的插入位点均在活化基因座附近的基因内，如果通过HIV插入过程而激活，则使感染的巨噬细胞保持持续激活及基本不朽状态。 

由于HAART仅阻止新细胞感染HIV，但已经含有HIV DNA的任何细胞对药物作用有抗性。因此毫不奇怪地在停止HAART的情况中，大多数HIV感染的患者迅速产生高HIV血浆病毒载量，因为病毒贮库开始新一轮原发感染，推测部分是由于感染的巨噬细胞病毒贮库所致、因此，为了对HIV病毒贮库施加作用，药物则必须能杀死感染的巨噬细胞并且对正常的 巨噬细胞的毒性作用较低。