[发明专利]对胎盘生长因子(PIGF)介导的肿瘤转移和/或血管生成的抑制

说明书

背景技术

发明领域

[0001]本发明涉及抑制血管生成、尤其是病理性血管生成和/或肿 瘤的生长和转移的方法和组合物。在具体实施方案中，所述组合物和 方法涉及靶向胎盘生长因子-2(PIGF)和/或其受体Flt-1的抑制剂，包 括但不限于肽、抗体、抗体片段、人源化抗体、嵌合抗体、抗体类似 物、适体、有机化合物和/或本领域已知的可以用来抑制PIGF介导的血 管生成和/或转移的任何其他分子或化合物。在更具体的实施方案中， 所述抑制剂可以是通过针对PIGF的噬菌体展示分离的肽。

相关技术介绍

[0002]高表达的血管生成生长因子是众多癌症生长发展所必需的 (Cao et al.，1998，J Clin Invest 101：1055-1063)。在这样的血管生成生 长因子中，高表达的血管内皮生长因子(VEGF)与肿瘤恶性程度和 转移增加的相关性受到最高泛的关注(Abdulrauf et al.，1998，J Neurosurg 88：513-52；Ahmed et al.，2000，Placenta 21 Suppl A，S 16-24)。然而，VEGF和VEGF家族生长因子的其他成员在肿瘤复发 或转移性生长中的作用还未完全清楚。许多治疗，包括放疗、细胞因 子和细胞毒性药物，它们的治疗作用部分归因于抗血管生成机制，其 中一种机制为向下调节VEGF(Taylor et al.，2002a，Clin Cancer Res 8：1213-1222；Jiang et al.，1999，Mol Carcinog 26：213-225；Machein et al.， 1999，Neuropathol Appl Neurobiol 25：104-112)。而且，显著抑制VEGF 并不总是能够持续有效甚至治愈，说明除了VEGF之外还有其他因子能 够恢复血液供应使肿瘤细胞存活。

[0003]因此本领域需要直接针对有效抑制肿瘤血管生成和/或生 长和转移以及其他疾病伴有的血管生成的方法和组合物。

发明概述

[0004]本发明通过提供用于抑制、遏制、阻断和/或消除血管生 成和/或肿瘤转移的方法和组合物，满足了本领域一项未被满足的需 要。在某些实施方案中，组合物和/或方法可涉及胎盘生长因子-2(PlGF) 的配体和/或既与Flt-1结合又与PlGF结合的配体。这类配体可包括但不 限于肽、抗体、抗体片段、人源化抗体、嵌合抗体、抗体类似物、适 体(aptamers)、有机化合物和/或本领域已知是PlGF配体的任何其它分 子或化合物。

[0005]在各种实施方案中，PlGF配体可为肽。用于鉴定与特定靶 标结合的肽的方法是本领域众所周知的，包括例如如下所述的噬菌体 展示技术。在噬菌体展示中，产生在噬菌体(例如丝状噬菌体)表面表 达的肽文库，并且可通过针对目标靶进行选择来筛选肽文库。在一轮 或多轮针对靶的筛选(淘选)后，可以分离含有与靶结合的展示肽的噬 菌体，并且可通过例如对噬菌体核酸中编码肽的DNA插入片段测序， 确定肽序列。

[0006]其它实施方案涉及用于治疗患者(例如患有癌症和/或例如 黄斑变性等血管生成相关疾病的患者)的方法和/或组合物。受治疗者 可包括但不限于人、动物、猫、狗、牛、绵羊、山羊、马、羊驼和哺 乳动物。方法和组合物可包括给予受治疗者一种或多种PIGF配体。在 优选的实施方案中，可以给予通过针对PIGF的噬菌体展示鉴定为配体 的肽。可以通过本领域已知的任何途径给予，例如口服、经鼻、口腔、 吸入、直肠、阴道或局部。或者可以通过原位(orthotopic)、真皮内、 皮下、肌内、腹膜内、动脉内、鞘内、静脉内注射给予。在优选的实 施方案中，PlGF配体(抑制剂)经口服给予。在更优选的实施方案中， PlGF配体可包含下述实施例中所公开的(结合蛋白)BP-1、BP-2、BP-3 或BP-4的序列。