[发明专利]由法沃斯基重排制备环状缩酮化酮及该方法在制备葡糖激酶活化剂70中的应用无效
申请号: | 200680039479.3 | 申请日: | 2006-10-13 |
公开(公告)号: | CN101296917A | 公开(公告)日: | 2008-10-29 |
发明(设计)人: | 彼得·约翰·哈林顿;希拉拉尔·N·哈特里 | 申请(专利权)人: | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 |
主分类号: | C07D319/08 | 分类号: | C07D319/08;C07D241/20 |
代理公司: | 中科专利商标代理有限责任公司 | 代理人: | 柳春琦 |
地址: | 瑞士*** | 国省代码: | 瑞士;CH |
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摘要: | |||
搜索关键词: | 法沃斯基 重排 制备 环状 缩酮 方法 葡糖 激酶 活化剂 70 中的 应用 | ||
1.制备式Ia羧酸的方法:
其中Z1和Z2独立地表示一价基团,或如由虚线表示的,是环结构的共同 成员,从而提供二价部分-Z1-Z2-;并且R2至R6取代基中的每一个独立地 表示一价基团,或R2至R6取代基中的任何两个是环结构的共同成员,该 方法包括:步骤a)和/或b),其中
步骤a)包括:式IIa的酮化合物与给体化合物的反应,
其中Z1和Z2和R2至R6如上定义,并且R1是一价基团,形成 式IIIa的α卤化酮
其中X是卤素,并且Z1和Z2以及R1至R6如上定义,和
步骤b)包括:式IIIa的α卤化酮在碱性反应介质中的法沃斯基重排, 形成式Ia的羧酸。
2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,式Ia的羧酸是式Ib的 化合物,
3.根据权利要求1或2所述的方法,其特征在于,式IIIa的α卤化酮 是
其中X是Cl或I。
4.根据权利要求1至3所述的方法,其特征在于,在用于形成其中X 是氯的式IIIa的α卤化酮的步骤a)中,所述的给体化合物选自:N-氯琥珀 酰亚胺,二氯二甲基乙内酰脲,三氯异氰脲酸酯和这些的组合。
5.根据权利要求4所述的方法,其特征在于,所述的给体化合物是 N-氯琥珀酰亚胺。
6.根据权利要求1至5所述的方法,其特征在于,在用于形成其中X 是氯的式IIIa的α卤化酮的步骤a)中,使用包含DMF的极性溶剂。
7.根据权利要求1至5所述的方法,其特征在于,在胺和羧酸存在下 或在氨基酸存在下,进行步骤a)中的式IIIa的α卤化酮的形成。
8.根据权利要求7所述的方法,其特征在于,使用氨基酸L-脯氨酸。
9.根据权利要求1至8所述的方法,其特征在于,在用于形成其中X 是氯的式IIIa的α卤化酮的步骤a)中,所述的反应在-10℃至35℃范围 内的温度发生。
10.根据权利要求1至3所述的方法,其特征在于,在用于形成其中 X是碘的式IIIa的α卤化酮的步骤a)中,所述的给体化合物是二乙酰氧基 碘苯。
11.根据权利要求1至10所述的方法,其特征在于,用于步骤b)中的 法沃斯基重排的碱性反应介质是碱金属氢氧化物在低级醇中的溶液。
12.根据权利要求11所述的方法,其特征在于,使用在甲醇或乙醇中 的氢氧化钾。
13.根据权利要求10所述的方法,其特征在于,在如权利要求11和 12中限定的碱性反应介质存在下进行其中X是碘的式IIIa的α卤化酮的 形成,并且将在这些条件下形成的其中X是碘的式IIIa的α卤化酮直接重 排成式Ia的羧酸。
14.式IIIa的α卤化酮
其中X是卤素;Z1和Z2中的每一个独立地表示一价基团,或如由虚线表 示的,是环结构的共同成员,从而提供二价部分-Z1-Z2-;并且R1至R6取 代基中的每一个独立地表示一价基团,或R1至R6取代基中的任何两个是 环结构的共同成员。
15.式IIIc的α卤化酮
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