[发明专利]由法沃斯基重排制备环状缩酮化酮及该方法在制备葡糖激酶活化剂70中的应用

权利要求书

1.制备式Ia羧酸的方法：

其中Z¹和Z²独立地表示一价基团，或如由虚线表示的，是环结构的共同 成员，从而提供二价部分-Z¹-Z²-；并且R²至R⁶取代基中的每一个独立地 表示一价基团，或R²至R⁶取代基中的任何两个是环结构的共同成员，该 方法包括：步骤a)和/或b)，其中

步骤a)包括：式IIa的酮化合物与给体化合物的反应，

其中Z¹和Z²和R²至R⁶如上定义，并且R¹是一价基团，形成 式IIIa的α卤化酮

其中X是卤素，并且Z¹和Z²以及R¹至R⁶如上定义，和

步骤b)包括：式IIIa的α卤化酮在碱性反应介质中的法沃斯基重排， 形成式Ia的羧酸。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，式Ia的羧酸是式Ib的 化合物，

3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，式IIIa的α卤化酮 是

其中X是Cl或I。

4.根据权利要求1至3所述的方法，其特征在于，在用于形成其中X 是氯的式IIIa的α卤化酮的步骤a)中，所述的给体化合物选自：N-氯琥珀 酰亚胺，二氯二甲基乙内酰脲，三氯异氰脲酸酯和这些的组合。

5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述的给体化合物是 N-氯琥珀酰亚胺。

6.根据权利要求1至5所述的方法，其特征在于，在用于形成其中X 是氯的式IIIa的α卤化酮的步骤a)中，使用包含DMF的极性溶剂。

7.根据权利要求1至5所述的方法，其特征在于，在胺和羧酸存在下 或在氨基酸存在下，进行步骤a)中的式IIIa的α卤化酮的形成。

8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，使用氨基酸L-脯氨酸。

9.根据权利要求1至8所述的方法，其特征在于，在用于形成其中X 是氯的式IIIa的α卤化酮的步骤a)中，所述的反应在-10℃至35℃范围 内的温度发生。

10.根据权利要求1至3所述的方法，其特征在于，在用于形成其中 X是碘的式IIIa的α卤化酮的步骤a)中，所述的给体化合物是二乙酰氧基 碘苯。

11.根据权利要求1至10所述的方法，其特征在于，用于步骤b)中的 法沃斯基重排的碱性反应介质是碱金属氢氧化物在低级醇中的溶液。

12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，使用在甲醇或乙醇中 的氢氧化钾。

13.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，在如权利要求11和 12中限定的碱性反应介质存在下进行其中X是碘的式IIIa的α卤化酮的 形成，并且将在这些条件下形成的其中X是碘的式IIIa的α卤化酮直接重 排成式Ia的羧酸。

14.式IIIa的α卤化酮

其中X是卤素；Z¹和Z²中的每一个独立地表示一价基团，或如由虚线表 示的，是环结构的共同成员，从而提供二价部分-Z¹-Z²-；并且R¹至R⁶取 代基中的每一个独立地表示一价基团，或R¹至R⁶取代基中的任何两个是 环结构的共同成员。

15.式IIIc的α卤化酮