[发明专利]由法沃斯基重排制备环状缩酮化酮及该方法在制备葡糖激酶活化剂70中的应用无效

专利信息
申请号: 200680039479.3 申请日: 2006-10-13
公开(公告)号: CN101296917A 公开(公告)日: 2008-10-29
发明(设计)人: 彼得·约翰·哈林顿;希拉拉尔·N·哈特里 申请(专利权)人: 霍夫曼-拉罗奇有限公司
主分类号: C07D319/08 分类号: C07D319/08;C07D241/20
代理公司: 中科专利商标代理有限责任公司 代理人: 柳春琦
地址: 瑞士*** 国省代码: 瑞士;CH
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摘要:
搜索关键词: 法沃斯基 重排 制备 环状 缩酮 方法 葡糖 激酶 活化剂 70 中的 应用
【权利要求书】:

1.制备式Ia羧酸的方法:

其中Z1和Z2独立地表示一价基团,或如由虚线表示的,是环结构的共同 成员,从而提供二价部分-Z1-Z2-;并且R2至R6取代基中的每一个独立地 表示一价基团,或R2至R6取代基中的任何两个是环结构的共同成员,该 方法包括:步骤a)和/或b),其中

步骤a)包括:式IIa的酮化合物与给体化合物的反应,

其中Z1和Z2和R2至R6如上定义,并且R1是一价基团,形成 式IIIa的α卤化酮

其中X是卤素,并且Z1和Z2以及R1至R6如上定义,和

步骤b)包括:式IIIa的α卤化酮在碱性反应介质中的法沃斯基重排, 形成式Ia的羧酸。

2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,式Ia的羧酸是式Ib的 化合物,

3.根据权利要求1或2所述的方法,其特征在于,式IIIa的α卤化酮 是

其中X是Cl或I。

4.根据权利要求1至3所述的方法,其特征在于,在用于形成其中X 是氯的式IIIa的α卤化酮的步骤a)中,所述的给体化合物选自:N-氯琥珀 酰亚胺,二氯二甲基乙内酰脲,三氯异氰脲酸酯和这些的组合。

5.根据权利要求4所述的方法,其特征在于,所述的给体化合物是 N-氯琥珀酰亚胺。

6.根据权利要求1至5所述的方法,其特征在于,在用于形成其中X 是氯的式IIIa的α卤化酮的步骤a)中,使用包含DMF的极性溶剂。

7.根据权利要求1至5所述的方法,其特征在于,在胺和羧酸存在下 或在氨基酸存在下,进行步骤a)中的式IIIa的α卤化酮的形成。

8.根据权利要求7所述的方法,其特征在于,使用氨基酸L-脯氨酸。

9.根据权利要求1至8所述的方法,其特征在于,在用于形成其中X 是氯的式IIIa的α卤化酮的步骤a)中,所述的反应在-10℃至35℃范围 内的温度发生。

10.根据权利要求1至3所述的方法,其特征在于,在用于形成其中 X是碘的式IIIa的α卤化酮的步骤a)中,所述的给体化合物是二乙酰氧基 碘苯。

11.根据权利要求1至10所述的方法,其特征在于,用于步骤b)中的 法沃斯基重排的碱性反应介质是碱金属氢氧化物在低级醇中的溶液。

12.根据权利要求11所述的方法,其特征在于,使用在甲醇或乙醇中 的氢氧化钾。

13.根据权利要求10所述的方法,其特征在于,在如权利要求11和 12中限定的碱性反应介质存在下进行其中X是碘的式IIIa的α卤化酮的 形成,并且将在这些条件下形成的其中X是碘的式IIIa的α卤化酮直接重 排成式Ia的羧酸。

14.式IIIa的α卤化酮

其中X是卤素;Z1和Z2中的每一个独立地表示一价基团,或如由虚线表 示的,是环结构的共同成员,从而提供二价部分-Z1-Z2-;并且R1至R6取 代基中的每一个独立地表示一价基团,或R1至R6取代基中的任何两个是 环结构的共同成员。

15.式IIIc的α卤化酮

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