[发明专利]由法沃斯基重排制备环状缩酮化酮及该方法在制备葡糖激酶活化剂70中的应用

说明书

环状缩酮化酮的α官能化

本发明涉及式Ia的羧酸的制备方法及该方法在制备式V的葡糖激酶 活化剂中的应用，

其中Z¹和Z²独立地表示一价基团，或如由虚线表示的，是环结构的 共同成员，从而提供二价部分-Z¹-Z²-；并且R²至R⁶取代基中的每一个独 立地表示一价基团，或R²至R⁶取代基中的任何两个是环结构的共同成员。

图9和式V中所示的葡糖激酶活化剂70处于作为用于治疗2型糖尿 病的潜在地新治疗的第I阶段临床研究的评价中。该化合物还描述于PCT 专利公布WO 03/095438中。

在此活化剂的合成中涉及的一种重要中间体是手性盐，具体地是具有 下列结构的S-缩酮-酸S-MBA(S-甲基苄胺)盐：

根据在图1a中所示的方案(现有技术)，通过3-氧代-1-环戊烷羧酸的 缩酮化，进行到此中间体的先有路线。适宜的是提供到此手性盐的路线， 所述的路线提供更高的生产量。常规的方案还遇到废物问题。具体地，该 盐的酮酸前体在水中是高度可溶的。为了完成后处理和分离，加入相对大 量的盐如硫酸钠。这使得水溶液是充分离子化的，从而可以将氧代环戊烷 羧酸萃取入有机溶剂中。相对于每重量份的化合物，可能需要差不多5至 6重量份的盐来完成它。最后，该盐必须作为废物进行处理。高度适宜的 是提供一种减少、甚至避免这样的废物问题的合成。

因此，本发明的一个目的在于提供一种酮酸前体的备选合成，该合成 不具有上面列出的缺点。

酮的α-卤化是已知的。由于认为反应经由烯醇进行，所以它通常是碱 或酸催化的。但是，碱催化通常导致多氯化。因此，在需要单卤化酮时， 优选酸催化。

但是，在酮包括缩酮或缩醛部分时，酸催化剂的存在导致反应物和/ 或卤化产物降解，例如缩酮部分的失去。因此，环状缩酮化酮如图3中所 示的1，4-环己烷二酮单(2，2-二甲基三亚甲基缩酮)的单卤化相当困难。

最近，描述了在二氯甲烷中用NCS进行四氢吡喃-4-酮的单氯化，和 在乙腈中用NCS进行1，4-环己烷二酮单亚乙基缩醛的酸-碱催化单氯化。 参见Marigo，M.；Bachmann，S.；Halland，N.；Braunton，A.；Jorgensen， K.A.(2004) Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，43：5507.

已经将NCS-DMF的组合用于醛肟的氯化，Liu，K-C.；Shelton， B.R.；Howe，R.K.(1980)J.Org.Chem.45：3916和用于芳族化合物的氯 化，Wilkerson，W.W.美国专利4,652,582(3/24/1987)。