[发明专利]适用作催产素受体促效剂的三环化合物

说明书

技术领域

本发明涉及非肽催产素受体促效剂于治疗精神分裂症、精神分裂症相关病症、焦虑和焦虑相关病症的用途。

背景技术

催产素(OT)是一种九肽，与其同型垂体神经部肽，精氨酸加压素(AVP)有两个胺基酸不同。OT主要在下丘脑神经元的两个分部、视上核(SON)和室旁核(PVN)的大细胞和PVN的小细胞中合成。SON的催产素能神经元投射到将OT从基底毛细管的轴突末端释放到外周循环中的垂体后叶。此外周释放与围产期期间女性体内的OT效应最密切相关；此时OT参与在分娩期间刺激子宫平滑肌收缩，和在哺乳期间触发乳房肌上皮细胞的排乳反射。尽管上溯至1909年Sir Henry Dale首先描述催产素的子宫收缩效应，但直到20世纪80年代现代产科才开始使用其促生育(tocogenic)活性来帮助最优化分娩而无灾难性副作用。然而，引起兴趣的是，用OT基因剔除小鼠的研究已证明OT对于正常分娩不是必要的，其帮助说明其在调控中枢神经系统(CNS)功能中的其他或许较少了解的作用的目的论的重要性。(Young，W.S.，3rd等人催产素表达的目标降低提供对其生理学作用的了解(Targeted reduction of oxytocin expression providesinsights into its physiological roles).Adv Exp Med Biol 449，231-40(1998))。

仅最近(自从20世纪90年代早期)了解中心和外周催产素能系统之间的区别。克隆催产素受体(OTR)和许多免疫定位和放射性配位体结合研究后，许多人吃惊地发现催产素能传出神經(尤其发自PVN)使整个CNS中的下丘脑外侧部位点受神经支配的程度。总体来说，这关系网形成所谓的中心催产素能系统，其定位OT以发挥对社会识别(嗅球)、攻击/躲避(MPOA)、动机(NA/DA、脑干核)和害怕/焦虑行为(扁桃体、下丘脑、BNST)背后的关键神经解剖学基质的影响。尽管出现的证据已将催产素的作用扩大到包括与记忆和伤痛刺激的关系，但大部分CNS研究集中于OT与社会性行为/生殖行为(例如性行为、父母行为、配对结合形成)的关系。开始出现催产素能在CNS中的作用的统一原理：OT通过降低与所述遭遇相关的焦虑而有助于社会相互作用。(McCarthy，M.M.催产素和其与行为的关系的雌激素调节。(Estrogen modulation ofoxytocin and its relation to behavior.)Adv Exp Med Biol 395，235-45(1995))。

友好社会接触的通常观察到的结果是精神生理模式的诱导，包括镇静、放松、减少交感肾上腺活动和增加迷走紧张，其与导致普通心理活动、运动活动和分解代谢活动的害怕/焦虑相反。(Uvnas-Moberg，K.催产素相关抗压力效应-放松和生长反应。(Oxytocin linked antistress effects-the relaxation and growth response.)Acta Physiol ScandSuppl 640，38-42(1997))。证据一致地表明中心催产素能系统作为介导这些相反效应的关键枢纽。

已注意到肽催产素自身在CNS活性的模型中的效应。举例来说：

1.经皮肤下(s.c)投与的OT(1-4μg/kg)引起在户外焦虑模型中外周运动活动的减少，从而表现出类抗焦虑效应。(Uvnas-Moberg，K.，Ahlenius，S.，Hillegaart，V.& Alster，P.在雄性大鼠中高剂量的催产素引起镇静且低剂量引起类抗焦虑效应。(High doses ofoxytocin cause sedation and low doses cause an anxiolytic-like effect in male rats.)Pharmacol Biochem Behav 49，101-6(1994))。

2.经腹膜内(i.p.)投与的OT(3mg/kg)产生类抗焦虑活性高架十字迷宫。(McCarthy，M.M.，McDonald，C.H.，Brooks，P.J.& Goldman，D.小鼠中的催产素的抗焦虑作用由雌激素增强。(An anxiolytic action of oxytocin is enhanced by estrogen in the mouse.)Physiol Behav 60，1209-15(1996))。