[发明专利]S－奥美拉唑锶或其水合物，它们的制备方法，和包含它们的药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及具有改善的光学纯度、热稳定性、溶解度和非吸湿性的S-奥美拉唑锶(S-omeprazole strontium)或其水合物，它们的制备方法，以及包含它们的药物组合物。 

背景技术

众所周知，奥美拉唑，即具有式(II)结构的5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，是可以有效抑制胃酸分泌以保护胃肠细胞的H⁺/K⁺-ATP酶或质子泵抑制剂(参见欧洲专利第0005129号)，其商用制剂 和 (AstraZeneca AB)作为用于预防和治疗胃酸相关疾病的药物上市。由于该奥美拉唑具有结构上中性的分子，并因此在低于中性pH值的条件下对热和化学不稳定，因此应将其制成肠溶的形式。 

美国专利第4,738,974号公开了奥美拉唑盐及其水合物，例如锂盐、钠盐、钾盐、镁盐、钙盐、钛盐、铵盐和胍盐。这些奥美拉唑盐比中性形式的奥美拉唑稳定得多。 

奥美拉唑是包含等量R-和S-对映体的外消旋混合物。由于R-异构体在不规则变化中倾向于代谢为非活性代谢物，因此在胃或十二指肠溃疡，及胃食管返流疾病(gastroesophageal reflux disease)等的治疗中，式(III)的S-奥美拉唑比R-异构体优选得多。因此，人们做了很多努力以开发用于制备基本上不含R-奥美拉唑的纯S-奥美拉唑的方法。 

例如，已通过高效液相色谱拆分外消旋奥美拉唑，以分离S-异构体(参见Erlandsson等，Journal of Chromatography，535，305-319(1990))，并且PCT公开第WO1992/08716号中公开了制备各种奥美拉唑对映异构体的方法。然而，分离到的S-奥美拉唑产物尚不能被认为是具有制药所需的纯度的稳定固体。美国专利第6,162,816号公开了结晶S-奥美拉唑，但是即使这种结晶态的S-奥美拉唑也不够稳定。 

美国专利第5,714,504号和第5,693,818号公开了S-奥美拉唑盐及其水合物，例如锂盐、钠盐、钾盐、镁盐、钙盐和铵盐。美国专利第6,369,085号和第6,511,996号公开了S-奥美拉唑的结晶钾盐及镁盐二水合物和三水合物，及它们的多晶型物。这些S-奥美拉唑盐具有优于S-奥美拉唑本身的稳定性。 

目前，S-奥美拉唑与钠、钾和镁的盐或其水合物以商品名 (AstraZeneca AB)在市场上出售，作为用来预防和治疗溃疡的药物。由于其优良的溶解度，钠盐和钾盐优选用于注射给药，但是由于其吸湿性，它们并不适合于口服给药。另一方面，在奥美拉唑的固体形式口服给药方面优选非吸湿性S-奥美拉唑镁三水合物，但其不易达到制药所需的光学纯度。因此，为了获得满意的疗效，使用提前制备的光学纯的钠盐或钾盐对S-奥美拉唑镁三水合物进行盐交换(salt exchange)(参见Cotton等，Tetrahedron Asymmetry，11，3819-3825(2000))。 

PCT公开第WO 2004/099182号、第WO 2005/011692号、第WO2003/074514号、第WO 2005/023796号和第WO 2005/023797号公开了S-奥美拉唑的钡盐、锌盐、叔丁基胺盐，金刚烷胺盐和α-甲基环己烷甲胺盐，但是，这些盐在溶解度、结晶度、吸湿性、稳定性和光学纯度上并不优于S-奥美拉唑镁三水合物。 

鉴于现有技术，因此有必要开发同时适合口服和注射给药的改进型S-奥美拉唑盐。