[发明专利]作为葡糖激酶调节剂的三环取代的酰胺

说明书

发明背景

本发明涉及三(环)取代的酰胺化合物。具体而言，本发明涉及具有以 下取代的酰胺化合物：i)在羰基碳上被连有苯环和碳环的乙基取代，以及 ii)在氨基上被带有氮的杂芳基环取代，该类化合物是葡糖激酶的调节剂， 可用于预防性或治疗性处置高血糖症和糖尿病、特别是II型糖尿病。

据信葡糖激酶(“GK”)在机体血糖水平的调节中具有重要作用。GK 主要发现于肝和胰脏，是催化葡萄糖初期代谢的四种己糖激酶之一。在较 高葡萄糖水平，GK途径比其它己糖激酶途径更饱和(参见R.L.Printz等人； Annu.Rev.Nutr.，13：463-496(1993))。GK对于维持哺乳动物的葡萄糖平衡 是非常关键的。不表达GK的动物在出生后不久即死于糖尿病，而过表达 GK的动物具有增加的葡萄糖耐量。激活GK能够引起高胰岛素血症性低 血糖(参见例如H.B.T.Christesen等人，Diabetes，51：1240-1246(2002))。此 外，II型年轻人成年型糖尿病(MODY)是由于GK基因的功能突变的缺失 引起的，这表明GK在人体中作为葡萄糖感受物起作用(Y.Liang等人， Biochem.J.，309：167-173(1995))。因此，激活GK的化合物增加GK感受 系统的敏感性，并可用于治疗高血糖症、特别是与II型糖尿病相关的高血 糖症。因此，需要提供激活GK的新化合物以治疗糖尿病，特别是与已知 的GK激活剂相比显示出改善的所需药学产品性质的化合物。

国际专利公开WO2001/044216和美国专利6,353,111描述了(E)-2，3- 二取代-N-杂芳基丙烯酰胺作为GK激活剂。国际专利公开WO2002/014312 和美国专利6,369,232、6,388,088和6,441,180描述了四唑基苯乙酰胺GK 激活剂。国际专利公开WO2000/058293、欧洲专利申请EP1169312和美国 专利6,320,050描述了芳基环烷基丙酰胺GK激活剂。国际专利公开 WO2002/008209和美国专利6,486,184描述了α-酰基和α-杂原子取代的苯 乙酰胺GK激活剂作为抗糖尿病剂。国际专利公开WO2001/083478描述 了含有乙内酰脲的GK激活剂。国际专利公开WO2001/083465和美国专 利6,388,071描述了炔基苯基杂芳族GK激活剂。国际专利公开 WO2001/085707和美国专利6,489,485描述了对-胺取代的苯基酰胺GK激 活剂。国际专利公开WO2002/046173和美国专利6,433,188、6,441,184和 6,448,399描述了稠合的杂芳族GK激活剂。国际专利公开WO2002/048106 和美国专利6,482,951描述了异二氢吲哚-1-酮GK激活剂。国际专利公开 WO2001/085706描述了用于治疗II型糖尿病的被取代的苯乙酰胺GK激 活剂。美国专利6,384,220描述了对-芳基或杂芳基取代的苯基GK激活剂。 法国专利2,834,295描述了人GK的纯化方法和晶体结构。国际专利公开 WO2003/095438描述了N-杂芳基苯乙酰胺和相关化合物作为GK激活剂， 用于治疗II型糖尿病。美国专利6,610,846描述了作为GK激活剂的环烷 基杂芳基丙酰胺的制备。国际专利公开WO2003/000262描述了乙烯基苯基 GK激活剂。国际专利公开WO2003/000267描述了氨基烟酸酯/盐衍生物 作为GK调节剂。国际专利公开WO2003/015774描述了作为GK调节剂 的化合物。国际专利公开WO2003/047626描述了GK激活剂与胰高血糖 素拮抗剂组合治疗II型糖尿病的用途。国际专利公开WO2003/055482描 述了酰胺衍生物作为GK激活剂。国际专利公开WO2003/080585描述了 具有GK活性的氨基苯甲酰胺衍生物，用于治疗糖尿病和肥胖。国际专利 公开WO2003/097824描述了人肝GK晶体及其在基于结构的药物设计中 的用途。国际专利公开WO2004/002481披露了芳基羰基衍生物作为GK激 活剂。国际专利公开WO2004/072031和WO2004/072066披露了三(环)取 代的酰胺化合物作为GK激活剂。国际专利申请PCT/GB2005/050129(在 本申请的优先权日之后公开)公开了具有以下取代的酰胺化合物：i)在羰基 上被连接有苯环和碳环上的乙基/乙烯基取代，以及ii)在氨基上被带有氮的 杂芳基环或不饱和杂环基环取代，这类化合物是葡糖激酶调节剂，可用于 预防性或治疗性处置高血糖症和糖尿病、特别是II型糖尿病。