[发明专利]作为蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物

说明书

                相关申请的交叉参考

本发明根据35U.S.C.§119(e)要求于2005年10月28日提交的美国临时申请60/731,179的优先权。该优先权申请的公开内容整体引入本文作为参考并用于所有目的。

                    发明背景

发明领域

本发明提供了一类新的化合物、包含这类化合物的药物组合物和使用这类化合物来治疗或预防与激酶活性异常或失控有关的疾病或紊乱、特别是涉及Abl、Bcr-Abl、Aurora-A、Axl、BMX、CHK2、c-RAF、cSRC、Fes、FGFR3、Flt3、IKKα、IR、JNK2α2、Lck、Met、MKK6、MST2、p70S6K、PDGFRα、PKA、PKD2、ROCK-II、Ros、Rsk1、SAPK2α、SAPK2β、SAPK3、SAPK4、Syk、Tie2和TrkB激酶异常激活的疾病或紊乱的方法。

背景

蛋白激酶代表一大家族蛋白质，其在调节广泛多样的细胞过程和维持对细胞功能的控制方面起关键作用。这些激酶非限定性的部分列表包括：受体酪氨酸激酶，例如血小板衍生生长因子受体激酶(PDGF-R)、神经生长因子受体trkB、Met和成纤维细胞生长因子受体FGFR3；非受体酪氨酸激酶如Abl和融合激酶BCR-Abl、Lck、Csk、Fes、Bmx和c-src；以及丝氨酸/苏氨酸激酶，例如b-RAF、c-RAF、sgk、MAP激酶(如MKK4、MKK6等)和SAPK2α、SAPK2β和SAPK3。在许多疾病状态中已经观察到异常的激酶活性，包括良性和恶性增殖性紊乱以及免疫和神经系统不恰当的激活导致的疾病。

本发明的新化合物抑制一种或多种蛋白激酶的活性，因此预期可用于治疗与激酶相关的疾病。

发明概述

在一个方面，本发明提供了式I化合物及其N-氧化物衍生物、前药衍生物、被保护的衍生物、单一异构体及异构体混合物以及这类化合物的可药用的盐和溶剂化物(例如水合物)，

其中：

Y选自N和CH；

R₁选自氢和C_1-6烷基；

R₂选自氢和C_1-6烷基；或者R₁和R₂与R₁和R₂所连接的苯基环一起形成C_6-10芳基或C_5-10杂芳基；

R₃选自NR₄R₅和X₁R₅；其中X₁选自价键和C_1-4亚烷基；R₄选自氢和C_1-6烷基；R₅选自任选被1-3个基团取代的C_6-10芳基，所述基团独立地选自卤代-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_5-10杂芳基-C_0-4烷基和C_3-8杂环烃基-C_0-4烷基；其中所述的R₅的杂芳基和杂环烃基取代基任选被C_1-6烷基取代。

在第二方面，本发明提供了含有与一种或多种适宜赋形剂混合的式I化合物或其N-氧化物衍生物、单一异构体及异构体混合物或者它们的可药用盐的药物组合物。

在第三方面，本发明提供了治疗动物的其中抑制激酶活性、特别是抑制Abl、Bcr-Abl、Aurora-A、Axl、BMX、CHK2、c-RAF、cSRC、Fes、FGFR3、Flt3、IKKα、IR、JNK2α2、Lck、Met、MKK6、MST2、p70S6K、PDGFRα、PKA、PKD2、ROCK-II、Ros、Rsk1、SAPK2α、SAPK2β、SAPK3、SAPK4、Syk、Tie2和/或TrkB的活性可以预防、抑制或改善疾病的病理和/或症状的疾病的方法，该方法包括给动物施用治疗有效量的式I化合物或其N-氧化物衍生物、单一异构体及异构体混合物或者它们的可药用盐。