[发明专利]用于治疗癌症的含有DMXAA的组合

说明书

本发明涉及具有如下述定义的式(I)类的化合物，例如具有如下述定义的 式(II)的呫吨酮(xanthenone)乙酸类化合物如5，6-二甲基呫吨酮-4-乙酸 (DMXAA)或其可药用盐、酯或前药和EGFR信号通路抑制剂的组合 (combination)。例如，本发明涉及具有如下述定义的式(I)类的化合物，例如 具有如下述定义的式(II)的呫吨酮乙酸类化合物如5，6-二甲基呫吨酮-4-乙酸 (DMXAA)或其可药用盐、酯或前药和EGFR信号通路抑制剂的协同组合。 更特别地，本发明涉及此类组合在治疗癌症中的用途。本发明还涉及包含此 类组合的药物组合物。

5，6-二甲基呫吨酮-4-乙酸(DMXAA)由下式表示：

最近已完成了DMXAA作为单一疗法的三个I期临床试验，动力学MRI 表明其以良好耐受剂量诱导肿瘤血流显著减少。因此，DMXAA是第一类血 管破坏剂(VDAs)中的一种，已经在人肿瘤中证实了其活性(不可逆性抑制肿 瘤血流)。这些发现与使用同源的鼠类肿瘤或人肿瘤异种移植物的临床前期 研究一致，表明其抗血管活性对导致出血性坏死的广泛区域的肿瘤血流产生 延长性抑制。

然而，在DMXAA的这些I期临床试验中，存在非常少的肿瘤响应，证 实单独的DMXAA在作为单一试剂的癌症治疗中不会具有显著的效力。因 此，需要确定可以与DMXAA具有协同效应的化合物。

存在一类新的可获得的癌症药物，其不为细胞毒素类，但是阻断表皮生 长因子信号通路。实例包括Erbitux^TM(西妥昔单抗)，一种结合表皮生长因子 受体(EGFR)的单克隆抗体，和Tarceva^TM(埃罗替尼)及Iressa^TM(吉非替尼)， 抑制EGFR通路中细胞信号的小分子。我们出人意外地发现DMXAA可与 这些新的试剂起到协同作用，增强了它们的抗癌活性。

EGFR信号通路抑制剂

已发现肿瘤过表达某些能使它们快速增殖的生长因子，其中之一是 EGF。通过结合EGF和形成活性受体二聚物的EGFR的活化诱导受体细胞 内域的酪氨酸激酶磷酸化。Ras蛋白使磷酸化级联，其引起促细胞分裂剂活 化的蛋白激酶(MAPK)的活化。在胞核中的MAPK触发事件引起细胞分裂。 因此，EGF或EGFR在细胞表面上的过表达可引起以癌症为特征的不受控制 的细胞分裂。EGF和EGFR的表达水平与癌症的预后和存活率负相关，并且 已经表明抑制信号通路会提高存活率。

Erbitux^TM(西妥昔单抗，一种用于结肠直肠癌的嵌合单克隆抗体，在美 国由Imclone和Bristol-Myers Squibb销售，在欧洲由Schering销售)的靶点 是EGFR通路，其结合EGF受体，阻断EGF结合它们。Tarceva^TM(埃罗替 尼(erlotinib)，在美国由Genentech和OSI Pharmaceuticals销售，在其它地方 由Roche销售)和Iressa^TM(吉非替尼(gefitinib)，由AstraZeneca销售)，市售 用于非小细胞肺癌的小分子，抑制细胞内酪氨酸激酶的磷酸化，干扰细胞信 号。其限制了由EGFR信号通路(signaling pathway)过度兴奋引起的不受控制 的细胞分裂。

在EGFR信号通路抑制剂中，已证实仅Tarceva^TM在III期试验中具有存 活率优点，Erbitux^TM和Iressa^TM基于对肿瘤的响应速率被批准。因为批准的 Iressa^TM已经完成了大量III期试验，发现其不会延长中值存活率(median survival)，尽管其在标准护理下改善了响应速率。

以前的EGFR信号通路抑制剂组合研究

EGFR信号通路抑制剂的临床试验没有表明它们可能与血管靶向抗癌剂 显示出协同作用。Erbitux^TM被批准作为单一疗法使用或与依立替康组合使 用，依立替康为一种非血管靶向细胞毒素。