[发明专利]糖皮质激素硝酰氧基衍生物

说明书

技术领域

本发明涉及新型类固醇硝酰氧基衍生物，其局部药物制剂及其用于治疗皮肤或粘膜疾病或病症的用途。

背景技术

大多数皮肤或粘膜疾病或病症是致炎因素引起的炎症导致的，致炎因素如但不局限于细菌、真菌、病毒、寄生虫、自体免疫、过敏性、荷尔蒙和/或恶性致炎因素。最常见的皮肤疾病或病症包括但不局限于糖皮质激素响应的皮肤病、遗传性过敏性皮炎、炎症、湿疹、红斑、丘疹、脱皮、糜烂、渗血、结壳、瘙痒症、银屑病、表皮松解型药疹、红斑、化脓性汗腺炎、疣、尿疹、股癣、扁平红苔癣。

皮炎和湿疹由皮肤的上真皮和表皮的炎症反应导致。当湿疹出现时，表皮中的角化细胞相互扩张，液体在此积聚，此过程称为皮肤海绵层水肿。

慢性湿疹或皮炎中，主要变化包括表皮增厚，其导致皮肤表面瘙痒、粗糙化和脱皮。水分从皮肤中流失导致角质层发炎，其后来导致皮肤破裂和疮。

皮炎进一步分类成接触性皮炎(过敏的或非过敏的)、遗传性过敏性皮炎和脂溢性皮炎。非过敏性接触性皮炎响应皮肤刺激物如酸、碱、油、清洁剂和溶剂而出现。

过敏性接触性皮炎是对重复暴露于抗原过敏而出现的。过敏性接触性皮炎出现在直接接触抗原的皮肤区域。

遗传性过敏性皮炎(主要侵袭婴儿)的特征为皮肤对大量普通抗原过敏。

脂溢性皮炎侵袭头皮和其它多毛区域、面部和弯曲区域并由酵母或细菌诱发的炎症导致。大多数人有头皮屑，这是一种轻的脂溢性皮炎。

银屑病是显性常染色体先天性炎症性疾病，其特征为角化细胞的增强繁殖，其繁殖导致在例如膝盖、肘、臀部上形成鳞状块，这在美观上不雅并使得受侵袭者不舒服。

皮肤疾病或病症通常采用含类固醇试剂和/或抗菌剂和/或抗真菌剂的乳膏、胶体或软膏治疗。

局部糖皮质激素是治疗皮肤病的有力手段。

临床实践中，例如超有效局部类固醇的使用通常限于仅两周，因为它们的使用可能伴有不良副作用如皮肤萎缩、灼热、瘙痒、发红、干燥、毛囊炎、多毛症、痤疮、色素减退、口周皮炎、过敏性接触性皮炎、皮肤消瘦和继发感染。

与全身给药相比，尽管糖皮质激素的局部给药使副作用最小化，但活性化合物仍吸收到循环系统中，在其中它们全身有效。局部糖皮质激素的全身吸收能导致可逆的下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴抑郁症、库欣综合症状症状、高血糖、对儿童骨骼生长和老年人骨质密度的影响、眼部并发症(白内障形成和青光眼)和皮肤萎缩。

此外，使用局部类固醇可导致快速耐药。

尽管现代糖皮质激素比最初引入的那些安全很多，制备临床功效提高和副作用减少的新分子和制剂仍然是一个研究目标。

已建立了许多治疗方案来试图提高局部剂的功效和/或效力，尽管迄今这些治疗方案已经达到有限的成功。例如已在许多制剂如乳膏、洗剂、胶体剂等中提供皮肤病药，试图提高传输效率。然而，尽管能将皮肤病药直接局部地涂敷到皮肤表面，这些局部制剂没有提供完全的解决方法，如通常即使采用最佳制剂也仅有部分改进结果，如经常仍存在难治性皮损和/或治疗时间一点也没有缩短。

美国专利4,335,121公开了6α，9α-二氟-17α-(1-氧代丙氧基)-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17-O-硫代羧酸S-氟甲酯(通常称为氟替卡松丙酸酯)及其衍生物，这些化合物具有良好的抗炎活性，特别在局部涂敷时。

EP 0929565公开了糖皮质激素的硝酰基酯，其中全身使用可用于治疗皮肤病病症；具体地讲，该专利公开了糖皮质激素的硝酰基酯，其中所述硝酰基通过烷基链共价连接到糖皮质激素部分。该文献报道：这些类固醇的硝基衍生物与它们的母体化合物相比，在全身给药后，展示了提高的功效和更好的全身耐受性如更好的胃耐受性、减少的心血管副作用。

WO03/064443公开了糖皮质激素的硝酰氧基衍生物，其中所述硝酰氧基通过包含芳环或杂芳环的连接体共价连接到糖皮质激素部分。该文献报道：这些类固醇的硝酰氧基衍生物与它们的母体化合物相比，在全身给药后，展示了提高的药理活性和降低的副作用。

WO00/61604公开了糖皮质激素的硝酰氧基衍生物，其中所述硝酰氧基通过“抗氧化剂部分”共价连接到糖皮质激素部分，这种“抗氧化剂部分”是能防止产生自由基的化合物且根据该专利申请中描述的测试选择。该文献报道：这些化合物可用于治疗氧化应激状态有关的病理，其中相应母体化合物显示了较低活性或较高毒性。

上述文献没有公开局部给药后糖皮质激素硝酰氧基衍生物的活性，且具体地讲没有报道化合物局部耐受性信息。