[发明专利][4－(6－卤代－7－取代的－2,4－二氧代－1,4－二氢－2H－喹唑啉－3－基)－苯基]－5－氯－噻吩－2－基磺酰脲类及与其相关的形式和方法

说明书

相关申请的交叉参考 

本申请要求2005年11月3日提交的美国专利申请60/733,650的优先权，该申请作为参考并入本文。 

发明背景 

血栓形成并发症是工业化国家死亡的主要原因。这些并发症的例子包括急性心肌梗塞、不稳定型心绞痛、慢性稳定型心绞痛、短暂性脑缺血发作、中风、周围血管病、先兆子痫/惊厥、深部静脉血栓形成、栓塞、弥散性血管内凝血和血栓性血小板减少性紫癜(thromboticcytopenic purpura)。血栓形成和再狭窄并发症还发生在介入过程之后，所述介入过程为例如血管成形术、颈动脉内膜切除术、CABG(冠状动脉旁路移植)手术后、血管移植术、支架放置和血管内装置和假体的插入，血栓形成和再狭窄并发症还发生在与遗传倾向性或癌有关的凝固性过高状态后。通常认为血小板聚集在这些事件中起决定性作用。血小板，其一般在脉管系统内自由循环，由于破裂的动脉粥样硬化病灶所引起的被干扰血流或由于介入治疗如血管成形术，血小板被活化并聚集形成血栓，导致血管闭塞。血小板活化可由各种试剂引发，所述试剂例如为暴露的内皮下基质分子如胶原蛋白，或者可由在凝固级联中形成的凝血酶引发。 

血小板活化和聚集的重要递质是ADP(腺苷-5′-二磷酸)，其通过各种试剂如胶原蛋白和凝血酶活化，从脉管系统内的血小板中释放，并且从损伤的血细胞、内皮或组织中释放。由ADP引发的活化导致更多的血小板募集和现有血小板聚集物的稳定化。介导聚集的血小板ADP受体被ADP及其一些衍生物活化，并且被ATP(腺苷-5′-三磷酸)及其一 些衍生物拮抗。(Mlls，D.C.B.(1996)Thrornb.Hemost.76：835-856)。因此，血小板ADP受体是由嘌呤和/或嘧啶核苷酸活化的P2受体家族的成员(King，B.F.，Townsend-Nicholson，A.&Burnstock，G.(1998)TrendsPharmacol.ScL 19：506-514)。 

新近的使用选择性拮抗剂的药理学数据显示了ADP依赖性血小板聚集需要活化至少两种ADP受体(Kunapuli，S.P.(1998)，TrendsPharmacol Sci 19：391-394；Kunapuli，S.P.&Daniel，J.L.(1998)Biochem.J.336：513-523；Jantzen，H.M.et al.(1999)Thromb.Hemost.57：111-117)。一种受体似乎与克隆分P2Y₁受体相同，介导磷脂酶C活化和胞内钙移动并且是血小板形状改变所需要的。对于聚集具有重要作用的第二种血小板ADP受体介导腺苷酸环化酶的抑制。基于其药理学性质和信号转导性质，该受体已被暂时称作P2Y_ADP(Fredholm，B.B.et al.(1997)TIPS 18：79-82)、P2T_AC(Kunapuli，S.P.(1998)，TrendsPharmacol.Sci 19：391-394)或P2Y_cyc(Hechier，B.et al(1998)Blood 92，152-159)。最近，该受体的分子克隆(Hollopeter，G.et al.(2001)Nature409：202-207)已经揭示了其是G蛋白偶联家族的新成员并且是噻吩并吡啶类药物噻氯匹定和氯吡格雷的靶标。给予该受体的命名是P2Y₁₂。