[发明专利]制备酯唑烷化合物及其转变成氟苯尼考的方法

说明书

技术领域

本发明主要涉及噁唑烷保护的氨基二醇化合物的新的制备方法。 这些化合物是氟苯尼考(Florfenicol)制备方法中有用的中间体。

发明背景

氟苯尼考是具有下式I结构的广谱抗生素：

式I。

氟苯尼考广泛应用于兽医学以治疗革兰氏阳性菌和革兰氏阴性 菌以及立克次氏体感染。氟苯尼考亦称[R-(R^*，S^*)]-2，2-二氯-N-[1-(氟 甲基)-2-羟基-2-[4-(甲磺酰基)苯基]乙基]乙酰胺。

普通转让的美国专利第5,663,361号(该专利的内容通过引用结合 到本文中)，描述了氟苯尼考中间体的合成及其在氟苯尼考制备方法中 的用途。本文所讨论的主要优势是本方法在继续进行氟苯尼考合成 前，克服了现有技术从反应容器中分离出氨基二醇砜(aminodiol sulfone，ADS)的需求。

最近，美国专利2005/0075506 A1描述下式II化合物的制备方法， 该化合物用作氟苯尼考合成的中间体：

式II。

该方法要求使下式III光学纯的氨基二醇化合物的盐酸盐依次与 丙酮、乙酰氯反应，得到式II化合物。式II化合物然后进一步反应， 得到式I的氟苯尼考。

式III

2005/0075506A1所公开方法的主要缺点是使用式III的氨基二醇 原料。式III的氨基二醇化合物价格昂贵，由于其两性性质而难以分 离和处理。

本发明克服了该缺点并提供制备包括在氟苯尼考合成中的有用 中间体的又一个替代方法。

发明概述

在一个实施方案中，本发明包括下式V的噁唑烷保护的氨基二醇 化合物的制备方法：

式V

其中：

R₁为氢、甲硫基、甲磺酰氧基(methylsulfoxy)、甲磺酰基、氟甲 硫基、氟甲磺酰氧基、氟甲磺酰基、硝基、氟、溴、氯、乙酰基、苄 基、苯基、卤代苯基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-8环烷基、C_2-6烯 基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6芳烷基、C_2-6芳烯基或C_2-6杂环基；

R₂为氢、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-8环烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6芳烷基、C_2-6芳烯基、芳基或C_2-6杂环基；

R₃为氢、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-8环烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6芳烷基、C_2-6芳烯基、芳基或C_2-6杂环基；和

R₄为氢、OH、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-8环烷基、苄基、苯 基或C_1-6苯基烷基，其中苯基环可被一个或两个卤素、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基取代。

在另一个优选的实施方案中，本发明包括下式XII的噁唑烷保护 的氨基二醇化合物的制备方法：

式XII

其中：

R₁、R₂和R₃如上定义；和