[发明专利]表现出改善的释放速率的生物可降解的微粒药物制剂

说明书

相关申请的交叉参照

本申请要求了序号为11/221,337、11/220,430、11/220,431、11/220,807和11/220,445的美国专利申请的优先权，它们均于2005年9月7日提交。

发明领域

本申请涉及药学(即药理学)活性剂的持续释放。本发明特别涉及制备含有药学活性剂、尤其是眼用活性剂的微囊和微球的方法和装置。

发明背景

药理学活性剂可全身施用，如口服或静脉内施用，或局部施用，如外用或皮下施用。在这两种情况中，经常需要向靶标位置递送一定剂量的这些活性剂，该剂量不超过其可被立即代谢的量，因为过量的剂量是无用的和/或有害的。这通常要求以规律的时间间隔施用药物，这可能是费力的和/或不切实际的并且还可能导致施用失误。

作为替代选择，已经开发了药理学活性剂递送系统，借此可在一段时间中(优选以一致的、持续释放的量)递送活性剂。特别对于局部施用活性剂，已经通过使用含有活性剂和一种或多种无药理学活性的材料的微粒实现了持续释放。微粒可分为“微球”和“微囊”，其彼此不同。微球通常指其中药物分子分散在整个聚合物基质中的单片型制剂(monolithic typeformulation)。另一方面，微囊指其中药芯被连续的聚合物基质和外壳所包围的贮库装置。微囊的药芯可包含药物本身或含有药物的微球。

微粒被递送至所需位置并在延长的一段时间中从其中释放活性剂。对于眼部应用，可以例如通过使用设计好的插管注射到眼的后部来递送微粒或者将其作为植入物引入。

活性剂从微球中的释放可能涉及聚合物基质的熔化、溶解和/或生物降解。在微囊的情况下，活性剂必须渗透过外壳以到达靶标位置。这可通过外壳的机械破裂、熔化、溶出、消蚀和/或生物降解和/或活性剂通过外壳的扩散来实现。

特别地，可以使用与药学活性剂形成基质和/或包封药学活性剂的生物可降解材料如聚合物作为持续释放系统。“生物可降解”是指材料在机体内的生理条件下降解或分解以便降解产物可被机体排泄或吸收。使用生物可降解的聚合物能通过利用聚合物的生物可降解性控制活性剂的释放来提供活性剂的持续释放，从而提供更为一致的、持续的递送水平。

现有技术公开了几种生产微粒的方法，包括溶剂萃取法、低温浇铸法、凝聚法、热熔法、界面交联法、界面聚合法、喷雾干燥法、超临界流体膨胀法、超临界流体反溶剂结晶法和溶剂蒸发法。溶剂萃取法包括使用有机溶剂溶解水不溶性聚合物。将药物以溶解或分散形式加入聚合物溶液中，然后在含有表面活性剂的水相中将混合物乳化。有机溶剂扩散入水相有利于固体聚合物微球的沉淀。该技术的实例可在美国专利4,389,330(授予Tice等人)中找到。

已经利用称为低温浇铸法的工艺来生产微粒。在美国专利5,019,400(授予Gombotz等人)描述的该工艺中，将聚合物与可溶解于或以微粒形式分散于该溶剂中的活性剂一起溶解于溶剂中。在低于聚合物/活性剂溶液冰点的温度下将聚合物/活性剂混合物雾化入含有液体非溶剂的容器中并用液化气体覆盖。冷的液化气体或液体立即冷冻聚合物微滴。当微滴和用于聚合物的非溶剂温热时，微滴中的溶剂融化并被萃取入非溶剂中，产生硬化的微球。

凝聚法基于亲水性聚合物的均质聚合物溶液盐析或相分离成为富含聚合物的第二液相的小微滴。当通过加入强亲水物质或与水混溶的非溶剂使聚合物水溶液部分脱水或去溶剂化时，水溶性聚合物在水中浓缩形成富含聚合物的相。这称为“单”凝聚法。如果水不溶性药物颗粒以混悬液或乳液的形式存在，则在适当的条件下在药物颗粒表面形成富含聚合物的相以形成囊。在“复”凝聚法中，通过两种分散的带有相反电荷的亲水性聚合物(胶体)之间的相互作用诱发富含聚合物的复合(凝聚)相。在包括美国专利2,800,457(授予Green等人)在内的很多专利中对该工艺进行了描述。

对热熔或冻凝工艺已有描述，其中将活性剂与在高温熔化的聚合物混合。然后将混合物转移至离心喷雾器中并将形成的微滴冷却，收集。在美国专利3,080,293(授予Koff)中对该工艺进行了描述。或者，如美国专利4,898,734(授予Mathiowitz等人)中所述，将活性剂与熔化的聚合物混合，然后将熔化的混合物混悬在不混溶的溶剂中，在聚合物熔点以上加热并持续搅拌。一旦乳液稳定，将其冷却，直到芯材固化。