[发明专利]控制组织因子信号转导特异性的组合物和方法

说明书

与相关申请的交叉引用

[0001]本主题专利申请主张美国临时专利申请60/734,149(2005年11 月7日提交)的优先权。该优先权申请的完整披露在此以各种目的全文 引用作为参考。

政府资助声明

[0002]本发明在国家心肺血液研究所的政府资助下进行，资助号： HL60472，HL31950以及HL16411。政府对本发明具有一定的权利。

技术领域

[0003]本发明一般涉及在哺乳动物对象中治疗依赖于组织因子/VIIa 因子(TF/VIIa)信号转导的疾病的组合物和方法。该方法包括向哺乳动物 对象给用组织因子信号转导抑制剂。该抑制剂可用于降低或消除疾病的 发生率或预防其发生或复发，且不干扰哺乳动物对象的止血。

背景技术

[0004]细胞表面受体组织因子(TF)的酶复合物与丝氨酸蛋白酶因子 VIIa激活生理止血和凝血并同时在炎症，肿瘤进展和血管生成中引发蛋白 酶激活的受体信号转导。Mackman，Arterioscler.Thromb.Vase.Biol.24： 1015-1022，2004；Riewald及Ruf，Crit.Care7：123-129，2003；Belting等人， Arterioscler.Thromb.Vase.Biol.25：1545-1550，2005。上游TF-VIIa信号 转导如何决定病理而不被下游大量生成的凝血蛋白酶所取代仍是血管生 物学中的基础的，尚未解决的问题。Kawabata等人.，Br J Pharmacol，144： 212-219，2005；Namkung，等人，.Gastroenterology，126：1844-1859，2004； Fiorucci，等人.，Proc Natl Acad Sci USA，98：13936-13941，2001；Cocks等 人.，Nature，398：156-160，1999。

[0005]TF结合并变构激活VIIa因子并且协助能释放生成凝血酶的产 物Xa的三元TF-VIIa-X凝血起动复合物的组装。Norledge等人.，Proteins 53：640-648，2003。该TF-VIIa复合物还能直接裂解蛋白酶激活受体(PAR) 2。Camerer等人.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 97：5255-5260，2000；Riewald 及Ruf，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 98：7742-7747，2001。尽管在止血和炎症 中通过PARs进行的凝血酶信号转导已充分明确，在体内通过替代蛋白酶 进行的PARs激活尚不清楚。Coughlin，J.Thromb.Haemost.3：1800-1814， 2005。由于TF细胞质区磷酸化是PAR2信号转导的下游而TF细胞质区缺 失的小鼠显示了增强的PAR2依赖性血管生成，TF和PAR2紧密连接。 Ahamed及Ruf，J Biol.Chem.279：23038-23044，2004；Belting等人，Nature Med.10：502-509，2004。然而，TF-VIIa信号转导如何被调节以及如何通过 其它下游凝血蛋白酶产生独立于信号转导的生理作用尚未完全被理解。 目前尚未有经FDA批准的用于治疗血管生成相关疾病的血管生成抑制剂。 本领域中对调节或抑制与血管生成，肿瘤细胞生长，肿瘤转移或炎症相关 的TF信号转导，同时允许止血途径正常进行存在着需求。

发明综述

[0006]本发明一般涉及用于在哺乳动物对象中治疗疾病(例如，血管 生成相关疾病，炎症或新生物疾病)的组合物和方法。该组合物是一种 不干扰哺乳动物对象中的止血的组织因子信号转导抑制剂。该方法包括 向哺乳动物对象给用组织因子信号转导抑制剂。该抑制剂可降低血管生 成相关疾病，炎症或新生物疾病的发生率，且不增加在哺乳动物对象中减 少凝血或增加出血的风险。