[发明专利]新颖的二氮杂双环芳基衍生物和它们的医药用途

说明书

技术领域

本发明涉及新颖的二氮杂双环芳基衍生物，它们被发现是烟碱样 乙酰胆碱受体的胆碱能配体和单胺受体与转运蛋白的调节剂。由于它 们的药理学行为，本发明化合物可以用于治疗多种涉及中枢神经系统 (CNS)、外周神经系统(PNS)的胆碱能系统的疾病或障碍、涉及平滑肌 收缩的疾病或障碍、内分泌疾病或障碍、涉及神经变性的疾病或障碍、 涉及炎症的疾病或障碍、疼痛以及由化学物质滥用终止所导致的戒断 症状。

背景技术

内源性胆碱能神经递质乙酰胆碱经由两种胆碱能受体类型发挥其 生物效应，即毒蕈碱样乙酰胆碱受体(mAChR)和烟碱样乙酰胆碱受体 (nAChR)。

众所周知，在对记忆和认知有重要意义的大脑区域，毒蕈碱样乙 酰胆碱受体比烟碱样乙酰胆碱受体占据数量上的优势，很多针对记忆 相关障碍治疗药开发的研究已经集中于毒蕈碱样乙酰胆碱受体调节剂 的合成。

不过，最近出现对于nAChR调节剂开发的关注。几种疾病与胆碱 能系统的变性有关，也就是阿尔茨海默型老年性痴呆、血管性痴呆和 由直接涉及酒精中毒的器质性脑损伤疾病引起的认知减退。事实上， 几种CNS障碍可以归因于胆碱能缺陷、多巴胺能缺陷、肾上腺素能缺 陷或5-羟色胺能缺陷。

                 发明概述

本发明致力于提供新颖的烟碱样和/或单胺受体调节剂，这些调节 剂可用于治疗涉及胆碱能受体的疾病或障碍，特别是烟碱样乙酰胆碱 受体(nAChR)、5-羟色胺受体(5-HTR)、多巴胺受体(DAR)和去甲肾上腺 素受体(NER)，和治疗针对5-羟色胺(5-HT)、多巴胺(DA)和去甲肾上 腺素(NE)的生物胺转运蛋白的疾病或障碍。

由于它们的药理学行为，本发明化合物可以用于治疗多种涉及中 枢神经系统(CNS)、外周神经系统(PNS)的胆碱能系统的疾病或障碍， 涉及平滑肌收缩的疾病或障碍、内分泌疾病或障碍、涉及神经变性的 疾病或障碍、涉及炎症的疾病或障碍、疼痛以及由化学物质滥用终止 所导致的戒断症状。

本发明化合物也可以用作各种诊断方法中的诊断工具或监测试 剂，特别是体内受体造影(神经造影)，并且它们可以使用被标记或 未标记的形式。

在其第一方面，本发明提供新颖的式I二氮杂双环芳基衍生物

任意其对映体或其对映体的任意混合物，或者其药学上可接受的 盐，其中

R’代表氢、烷基、链烯基或烷氧基-烷基；

A代表选自如下的芳族单环基团：苯基、呋喃基、噻吩基、硒吩 基(selenophenyl)、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、 异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪 基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基；并且

B代表芳族单环或双环的碳环或杂环基团，这些碳环或杂环基团 任选地被选自如下的取代基取代一次或多次：烷基、环烷基、环烷基- 烷基、羟基、烷氧基、氰基烷基、卤素、三卤代烷基、三卤代烷氧基、 氰基、硝基、氨基、烷基-羰基-氨基、亚甲基二氧基和亚乙基二氧基。

在其第二方面，本发明提供药物组合物，包含治疗有效量的本发 明二氮杂双环芳基衍生物或其药学上可接受的加成盐或其前药，以及 至少一种药学上可接受的载体或稀释剂。

在进一步的方面，本发明涉及本发明二氮杂双环芳基衍生物或其 药学上可接受的加成盐用于制备治疗、预防或减轻哺乳动物、包括人 类疾病或障碍或病症的药物组合物/药物的用途，该疾病、障碍或病症 对胆碱能受体和/或单胺受体的调节有应答。

在最后的方面，本发明提供治疗、预防或减轻活的动物体、包括 人类疾病、障碍或病症的方法，该障碍、疾病或病症对胆碱能受体和/ 或单胺受体的调节有应答，该方法包含对有需要的这样一种活的动物 体给予治疗有效量的本发明二氮杂双环芳基衍生物。

从下列详细说明和实施例，其他发明方面将为本领域技术人员所 显而易见。

                   本发明的详细公开

二氮杂双环芳基衍生物

在第一方面，提供新颖的3，9-二氮杂-双环[3.3.1]辛烷芳基衍生 物。本发明的二氮杂双环芳基衍生物可以是由通式I所代表的：

任意其对映体或其对映体的任意混合物，或者其药学上可接受的 盐，其中

R’代表氢、烷基、链烯基或烷氧基-烷基；