[发明专利]3－芳基－异唑－4－羰基－苯并呋喃衍生物

说明书

本发明涉及式I的3-芳基-异噁唑-4-羰基-苯并呋喃衍生物及其可药用的酸加成盐： 

其中 

R¹是氢或卤素； 

R²是氢、卤素、羟基、低级烷氧基、OCF₃、-OCH₂-R， 

R³是氢或低级烷氧基；或者 

R²和R³与它们连接的碳原子一起形成具有-CH＝CH-CH＝-CH-的环； 

R是任选被卤素或低级烷基取代的芳基或杂芳基，或者是C(O)NH-低级烷基，或者是-C(O)-杂芳基，其中杂芳基任选被低级烷基或苯基取代。 

已经发现，这类化合物对GABA Aα5受体结合部位显示出高亲和力和选择性，它们可用作认知增强剂或可用于治疗认知紊乱如阿尔茨海默氏病。 

主要的抑制性神经递质γ-氨基丁酸(GABA)的受体主要分为两类：(1)为配体门控离子通道超家族成员的GABA A受体，和(2)为G-蛋白偶联受体家族成员的GABA B受体。GABA A受体复合物是膜结合的异五聚体蛋白聚合物，它主要由α、β和γ亚单位组成。 

目前，已经克隆和测序了总数为21个的GABA A受体亚单位。构建最接近地模拟由哺乳动物脑细胞获得的天然GABA A受体的生物化学、电生理学和药理学功能的重组GABA A受体需要三类亚单位(α、β和γ)。存在有力的证据表明苯并二氮杂 结合部位位于α和γ亚单位之间。在重组GABAA受体中，α1β2γ2可模拟典型的I型BzR亚型的多种作用，而α2β2γ2、α3β2γ2 和α5β2γ2离子通道称为II型BzR。 

McNamara和Skelton在Psychobiology，21：101-108中已经表明，苯并二氮杂 受体反相激动剂β-CCM可增强在摩里斯(Morris)水迷宫中的空间学习。但是，β-CCM和其它常规的苯并二氮杂 受体反相激动剂可促惊厥或致惊厥，这阻止了它们在人中用作认知增强剂。此外，这些化合物在GABAA受体亚单位内是非选择性的，而在GABA Aα1和/或α2和/或α3受体结合部位相对没有活性的GABA Aα5受体部分或完全反相激动剂可以用于提供可用于增强认知而促惊厥活性降低或没有促惊厥活性的药物。还可能使用在GABA Aα1和/或α2和/或α3受体结合部位并非没有活性但是对含α5的亚单位具有功能选择性的GABA Aα5反相激动剂。但是，优选对GABA A α5亚单位具有选择性而在GABA Aα1、α2和α3受体结合部位相对没有活性的反相激动剂。 

本发明的目的是式I化合物及可药用盐、以上提到的化合物的制备、含有它们的药物及其制备以及以上提到的化合物在控制或预防疾病、尤其是与早期提到的种类的疾病和紊乱中或在制备相应的药物中的用途。 

根据本发明，最优选的适应症是阿尔茨海默氏病。 

不论所讨论的术语是单独出现还是组合出现，均应用了本说明书中所用的通用术语的以下定义。 

如本文所用的术语“低级烷基”表示含有1-7个、优选1-4个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等。 

术语“芳基”表示不饱和的碳环，例如苯基、苄基或萘基。优选的芳基是苯基。 

术语“卤素”表示氯、碘、氟和溴。 

术语“环烷基”表示具有3至7个碳环原子的环状烷基环，例如环丙基、环戊基或环己基。 

术语“杂芳基”表示含有1至3个杂原子如N、O或S原子的芳香族5或6元环。这类芳香族杂芳基的实例有吡啶基、三唑基、异噁唑基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基或吡嗪基。 

术语“可药用的酸加成盐”包括与无机酸和有机酸如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、枸橼酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等形成的盐。 

优选结合活性(hKi)低于100nM并且对GABA Aα5亚单位具有选择性而在GABA Aα1、α2和α3受体结合部位相对没有活性的化合物。最优选结合活性(hKi)低于35nM的化合物。