[发明专利]奥氮平的制备方法

说明书

发明的技术领域

本发明涉及一种制备奥氮平的改进方法，新的奥氮平盐水合物及 其制备方法。本发明还涉及含有所述新的奥氮平盐水合物的药物组合 物及其用于治疗精神病的用途。

已知式(IA)的2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5] 苯并二氮杂(下文中称作“奥氮平”)

为有价值的抗精神病药物。

奥氮平首次描述于EP454,436。依据所述专利说明书中提供的合 成的最终步骤，将式(II)的4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并 二氮杂盐酸盐

与过量的N-甲基哌嗪在氮气气氛下、在甲苯和二甲基亚砜的1:1混合 物中、在混合物的沸点下反应20小时，并使混合物冷却到50℃。通 过在混合物中加入一些水使奥氮平结晶，并将由此获得的产物从乙腈 中重结晶。以48％的产率获得所期望的奥氮平。该反应如反应方案1 中所示。

国际专利申请WO2004/094433A1提供了两种新的多晶型的奥氮 平二盐酸盐，此外一种新的多晶型奥氮平单盐酸盐。

欧洲专利说明书第733,635号公开了所谓“技术质量”的奥氮平的 制备。该方法也是依据反应方案1进行的，区别在于，在120℃的温 度下使用六倍量的二甲基亚砜。通过HPLC检测反应。进行该反应， 直到混合物中剩余5％的残留式(II)初始物质。随后将其冷却到20℃并 通过随后在混合物中加入十倍量的甲醇和三倍量的水使奥氮平在5℃ 下结晶。由此获得的粗奥氮平基料的产率总计76.7％。

本发明的发明者已重复了在二甲基亚砜中或者在甲苯和二甲基亚 砜的1∶1混合物中进行的上述反应，如现有技术中所述的那样。在再 生产过程期间发现，即使在惰性气氛(例如，氮气或氩气)下也形成不 期望的数量的式(III)

奥氮平N-氧化物。这是非常令人吃惊的，因为——依据本发明的发明 者的实验——二甲基亚砜不会使奥氮平氧化，尽管依据文献中可获得的 许多出版物二甲亚砜起到硬化剂的作用。尽管存在该事实，如果将二 甲基亚砜用作反应方案1中所示反应的溶剂时，仍形成较高量的不期 望的式(III)的N-氧化物。针对药用物质提出的越来越严格的分析需求， 要求最大可能地降低杂质如式(III)的N-氧化物的量。依据本发明的发 明者的经验，含有作为活性成分的奥氮平的药物组合物中存在的式(III) 杂质的量在储存期间增加。由于奥氮平和其式(III)的N-氧化物之间的 结构相似性，这两种化合物的分离——也就是除去式(III)的杂质——对 一部分来说是难处理的且不可避免地导致对另一部分的损失。

发明概述

本发明的目的是精心设计一种工业上可采用的奥氮平制备方法， 其使得能够最小化式(III)的N-氧化物的形成。

本发明实现了上述目的。

本发明是基于如下发现，如果替代二甲基亚砜使该反应在另一偶 极非质子溶剂的混合物中——即在1，3-二甲基-2-咪唑烷酮和甲苯的混 合物中进行，则形成相当少量的式(III)奥氮平N-氧化物，其在组合物 的稳定性方面是不成问题的，因为即使在长期储存期间其也不会增加 到超过药物组合物中许可的限度。

发明详述

依据本发明的一方面，提供了一种制备式(IA)的2-甲基-4-(4-甲基 哌嗪-1-基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂(奥氮平)的方法，其通 过将式(II)的4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂盐酸 盐与N-甲基哌嗪在有机溶剂中反应而进行，该方法包括在甲苯和1，3- 二甲基-2-咪唑烷酮的混合物中进行该反应。

1，3-二甲基-2-咪唑烷酮具有有益的药学性能。其是高极性非质子 溶剂，其在酸和碱的存在下甚至在高温下也是稳定的，且其是非腐蚀 性的。1，3-二甲基-2-咪唑烷酮的沸点和燃点高(分别为225℃和120℃)， LD₅₀＝2840mg/kg。由于其高介电常数和溶剂化作用，1，3-二甲基-2- 咪唑烷酮使反应物活化。使用1，3-二甲基-2-咪唑烷酮的另一优点在于 如下事实，其消除了二甲基亚砜的氧化、令人不愉快的环境和劳动安 全性能。该反应期间优选地使用过量的N-甲基哌嗪。