[发明专利]作为抗肿瘤化合物的吲哚衍生物

说明书

发明领域

本发明涉及新型抗肿瘤化合物、包含它们的药物组合物和它们在用作抗肿瘤药方面的应用。

发明背景

已知有多种吲哚生物碱具有抗肿瘤细胞系的细胞毒性。参见例如HernándezFranco L.等(J.Nat.Prod.，1998，61，1130-1132)，其中公开了分离自被囊动物Aplidiummeridianum的马瑞单宁(meridianin)A-E，其对LMM3细胞系呈现细胞毒性，IC₅₀值为9.3-33.9μM。

此外，已公开，多种马瑞单宁是各种蛋白质激酶如细胞周期蛋白依赖型激酶、糖原合酶激酶-3、环状核苷酸-依赖型激酶和酪蛋白激酶1的抑制剂(Gompel M.等Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters，2004，14，1703-1707)。

Jiang B.等已揭示，多种吲哚基嘧啶和吲哚基吡嗪是潜在的抗肿瘤药(Bioorganic&Medicinal Chemistry，2001，9，1149-1154)。据称，2，3-二(3-吲哚基)嘧啶(化合物8)对IGROV1肿瘤细胞系具有强选择性的细胞毒性活性，GI₅₀值低于0.01μM，2-氨基-3甲氧基-5-(3′-吲哚基)吡嗪(化合物19)能够极佳地选择性抑制CCRF-CEM癌细胞系(GI₅₀＝0.81μM)和HOP-92癌细胞系(GI₅₀＝0.03μM)。

最后，已公开有两种氨基咪唑啉基吲哚化合物能够抑制不同类型的癌细胞的体外增殖。具体而言，Sun H.H.和Sakemi S.(J.Org.Chem.，1991，56，4307-4308)揭示了迪斯抗德敏朵(discodermindole)抗P388的IC₅₀值为1.8μg/mL，抗A-549的IC₅₀值为4.6μg/mL和抗HT-29细胞系的IC₅₀值为12μg/mL。另一方面，Cohen J.等(Pharmaceutical Biology，2004，42(1)，59-61)揭示6-羟基迪斯抗德敏朵能抑制培养的P388和A-549细胞的体外增殖，IC₅₀值分别为4.6和＞5μg/mL。此外，该文献还揭示了6-羟基迪斯抗德敏朵氢解后能生成具有以下结构的化合物：

未报道有关该化合物的活性数据。

癌症是动物和人类的主要死亡原因。已经作了和仍然在作大量努力以获得抗肿瘤药物，并使它能够安全施用于癌症患者。本发明将要解决的问题是提供一种可用于治疗癌症的化合物。

发明概述

在一个方面，本发明涉及式I的抗肿瘤化合物或其药学上可接受的盐、衍生物、互变异构体、前药或立体异构体

其中Ar是具有以下式的杂环基

R₁、R₂和R₇各自独立地选自氢、取代或未取代的C₁-C₁₂烷基、取代或未取代的C₂-C₁₂烯基、取代或未取代的C₂-C₁₂炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳烯基、取代或未取代的杂环基、NR_aR_b、NR_aCOR_b、SO₂R_a、COOR_a、COR_a、CONR_aR_b、OR_a和OCOR_a。