[发明专利]包含格隆铵盐的有机化合物

说明书

本发明涉及有机化合物和它们作为药物、特别是作为用于治疗炎性或 阻塞性气道疾病的药物的用途。

第一方面，本发明提供了一种药物，该药物单独地或共同地包含(A) 格隆铵盐(glycopyrronium salt)和(B)式I化合物：

其中T是一价的环状有机基团，在该环系中含有3到15个原子，它 们可同时、依次或分别给药用于治疗炎性或阻塞性气道疾病。

格隆溴铵或甘罗溴铵是抗毒蕈碱剂，它目前通过注射给药用于减少麻 醉期间的分泌物，和/或口服用于治疗胃溃疡。Schroeckenstein等在过敏症 和临床免疫学杂志(J.Allergy Clin.Immunol.)1998；82(1)：115-119中公开 了格隆溴铵气雾剂在治疗哮喘中的用途，其中单次给药定量剂量能使支气 管扩张达到12个小时。最近的国际专利申请WO 2001/76575公开了可以 将格隆溴铵配制成用于肺部递送的控释制剂，如此可使抗毒蕈碱剂发挥其 药理学作用超过12小时。

式I化合物是在国际专利申请WO 02/00679中公开的抗炎皮质甾类。

现在令人惊奇地发现，使用格隆铵盐和式I化合物的联合治疗在炎性 或阻塞性气道疾病的治疗中可以得到显著的出乎预料的治疗效果，具体来 讲是协同治疗效果。例如，与用这两个活性成分单独治疗所需剂量相比， 用该联合治疗可以显著减少达到特定治疗效果所需的这两个活性成分之一 或两者的剂量，由此可能将不期望的副作用减少到最低程度。具体来讲， 已发现这些组合所产生的抗炎活性显著强于单独使用格隆溴铵或式I化合 物时产生的活性。当和格隆溴铵混合使用时，特别是对于特定抗炎效果所 需的式I化合物的量可显著减少，因此，减少由于反复暴露在与炎性或阻 塞性气道疾病的治疗有关的甾体化合物下而产生的不期望的副作用的风 险。

另一方面，利用本发明的联合治疗，特别是利用包含格隆溴铵和式I 化合物的组合物，可以制备快速起效并具有长作用时间的药物；并且，利 用这种联合治疗，可制备能显著改善肺功能的药物；利用本发明的联合治 疗，可以制备对炎性或阻塞性气道疾病进行改善性控制或减少这类疾病恶 化的药物；利用本发明的组合物，可以制备如下药物，一旦需要其能够用 于炎性或阻塞性气道疾病的急救治疗(rescue treatment)，或其可减少或消 除使用短效急救药物(如沙丁胺醇或特布他林)的治疗的需要。因此，基于 本发明组合物的药物有利于用单一药物治疗炎性或阻塞性气道疾病。

因此，在第二方面，本发明提供了药物组合物，该药物组合物包含有 效量的(A)格隆铵盐和(B)式I化合物的混合物，以及任选至少一种药学上 可接受的载体。

第三方面，本发明提供了治疗炎性或阻塞性气道疾病的方法，该方法 包括将治疗有效量的(A)格隆铵盐和(B)式I化合物给药至有此治疗需要的 个体。

此外，本发明提供了(A)格隆铵盐和(B)式I化合物在制备药物中的用 途，该药物通过同时、依次或分别给药(A)和(B)用于联合治疗炎性或阻塞 性气道疾病。

在说明书中所用的术语具有以下意义：

“C₁-C₄-烷基”指直链或支链的C₁-C₄-烷基，其可以是甲基、乙基、正 丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基。

“C₁-C₄-烷氨基”是指被上文中定义的C₁-C₄-烷基取代的氨基。

“(二-C₁-C₄-烷基)氨基”是指被上文中定义的C₁-C₄-烷基双取代的氨 基。

“卤代-C₁-C₄-烷基”是指被一个或多个卤素原子(优选一个、两个或三个 卤素原子，优选氟原子或氯原子)取代的上文中定义的C₁-C₄-烷基。

“羟基-C₁-C₄-烷基”是指被一个或多个羟基(优选一个、两个或三个羟基 基团)取代的上文中定义的C₁-C₄-烷基。