[发明专利]17-AAG或17-AG或两者之一的前药与HER2抑制剂联用治疗乳腺癌的方法

说明书

本发明的技术领域

本发明涉及一种以17-丙烯胺基-17-去甲氧基格尔德霉素(17-AAG)或17-氨基 -17-去甲氧基格尔德霉素(17-AG)或两者之一的前药与HER2抑制剂联用治疗乳腺癌 的方法。

发明背景

乳腺癌，一种乳腺细胞发源的恶性肿瘤，是全世界第二大造成女性癌症死亡的 原因。大多数乳腺癌起源于乳腺小管或小叶的内壁细胞。此癌症可经由静脉和淋巴 管系统，通常经腋窝淋巴结、乳腺内淋巴节和/或锁骨上或下淋巴结扩散(转移)到其 它器官。

乳腺癌的治疗包括手术、放疗和化疗。化疗剂包括多柔比星()、环磷酰 胺()、表柔比星(爱伦斯)，吉西他滨(吉扎)，长春瑞 滨()、紫杉醇()、多西他赛(他赛他罗)、卡培他滨(适罗达 )、铂络合物药物(如顺铂和卡铂)、依托泊甙、长春碱、氟尿嘧啶和曲妥珠单抗(贺 )。可采用联合治疗：环磷酰胺/甲氨蝶呤/氟尿嘧啶(CMF)、氟尿嘧啶/多柔比星 /环磷酰胺(CAF/FAC)、多柔比星/环磷酰胺(AC)、环磷酰胺/表柔比星/氟尿嘧啶(CEF)、 表柔比星/环磷酰胺(EC)、多西他赛/多柔比星/环磷酰胺(TAC)、多柔比星然后CMF(A- →CMF)和AC然后紫杉醇(AC→T)。化疗可包括用雌激素阻滞剂如他莫昔芬和氟维 司群进行激素治疗。

即使不是全部，这些药物的大多数具有严重的副作用和其它限制。使用它们会 引起厌食、恶心、呕吐、口疮、脱发和经期改变。这些药物还会导致减少白细胞(使 感染风险增加)、血小板(造成凝血障碍)和红细胞(造成疲劳和贫血)。多柔比星和表柔 比星可能造成心脏损伤。接受曲妥珠单抗治疗而癌症得到缓解的患者一旦停用曲妥 珠单抗则有复发的高风险。激素治疗也具有风险；例如，他莫昔芬可能增加患子宫 内膜癌和中风的风险，氟维司群可能引起胃肠症状、头痛、背痛、血管舒张、咽炎 和阴道出血。

因为现有乳腺癌疗法没有一种能够长时间治愈大多数的该疾病患者，因而世界 上许多研究实验室和临床中心在致力于寻找真正有效的治疗方法。

目前正在研究可用于治疗乳腺癌的各种化合物。一类这样的化合物是17-丙烯胺 基-17-去甲氧基格尔德霉素(“17-AAG”，非专利商品名为坦斯平星(tanespimycin)， 有时也称为17-丙烯-胺基格尔德霉素)。17-AAG是天然产品格尔德霉素的半合成类 似物(Sasaki等1981)，可通过培养生产用微生物如吸水链霉菌去势变种NRRL 3602(Streptomyces hygroscopicus var.geldanus NRRL 3602)而获得。另一种生物学活性 格尔德霉素衍生物是17-氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(“17-AG”)，它通过人体中 17-AAG的代谢而产生(Egorin等1998)。也可从格尔德霉素开始进行化学合成来制备 17-AG(Sasaki等1979)。尽管在1990年代已对格尔德霉素及其类似物作为抗癌药物 进行了广泛研究(如Sasaki等1981；Schnur 1995、Schnur等1995a和1995b；Schnur 等1999)，但没有一个批准可用于抗癌。

认为17-AAG和格尔德霉素是通过结合和抑制热激蛋白-90(“Hsp90”)的活性而 起作用(Schulte和Neckers，1998)。Hsp90的作用是正常加工-具体是正确折叠-许多 细胞蛋白(“客户蛋白”)的伴侣蛋白，见于所有哺乳动物的细胞中。应激(缺氧、发 热等)能诱导其表达量提高数倍。还存在其它应激诱导的蛋白(协同侣伴蛋白)，如热 激蛋白-70(“Hsp70”)，在细胞对应激的应答和从应激恢复中也起着作用。