[发明专利]具有选择素配体活性的新型间苯三酚衍生物

说明书

本发明涉及调控细胞粘着分子介导的体外和体内过程的化合物、组合物 及方法。公开的小分子包含2，4，6-三羟基苯基亚单元并有力调控细胞粘着分 子介导功能。

细胞粘着分子介导功能是复杂级联反应的一部分，其导致循环的白细胞 (白血球)从血流迁移到周围组织(游出)。生理上，白细胞游出对于包括人在 内的生物体的稳自身态和免疫监视极为重要。例如淋巴细胞构成性地离开血 流进入淋巴组织以侦察有害抗原。然而，在病理条件下，如脉管系统的局部 或全身性感染和/或损伤的条件下，这种基础过程是调节异常的，至少部分是 由于E-和P-选择素(selectin)的表面表达增加导致的。结果，过度白细胞游出 导致病理性细胞浸润，随后导致在若干临床相关环境下的组织损害。疾病状 态如急性肺损伤(ALI)、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、支气管哮喘(哮喘)、 慢性阻塞性肺疾病(COPD)、牛皮癣、类风湿性关节炎和脓毒症都与浸润各 组织的病理活化的白细胞所诱导并迁延不愈的组织炎性疾病有关。另外，过 度白细胞浸润造成与器官移植、心肺分流手术或经皮腔内血管成形术有关的 缺血-再灌注损伤(IRJ)的发病。

为了游出，白细胞必须结合血管内皮的壁以经毛细血管细胞壁弥散到周 围组织。因此，白细胞必须滚动到内皮细胞壁上，然后粘着到内皮细胞壁上 (最初滚动或″栓系″)。游出中的这一主要事件是由细胞粘着分子的选择素家 族介导的。除了直接结合内皮，白细胞也可以粘着其它已经附着到内皮上的 白细胞、白细胞颗粒、血小板或血小板衍生的颗粒。

粘着分子的选择素家族包括三种结构相关的钙依赖性的结合糖的细胞 表面蛋白E-、P-和L-选择素。E-选择素仅在发炎的内皮上表达，P-选择素表 达在发炎的内皮和血小板上，而L-选择素表达在白细胞上。选择素由氨基末 端凝集素结构域、表皮生长因子(EGF)-样结构域、数量不定的补体受体相关 的重复序列、疏水性跨膜结构域和C-末端胞质结构域组成。导致白细胞粘着 的结合相互作用设想是通过在白细胞表面上选择素的凝集素结构域和多种 糖配体的接触来介导。所有三种选择素均能以低亲和力结合糖唾液酸化的 Lewis^x(sialylLewis^x)(sLe^x)，它是在大多数白细胞表面上存在的糖基部分。与 结构相关的糖基部分，唾液酸化的Lewis^a(sLe^a)，主要发现在癌细胞表面[K. Okazaki et al.，J Surg.Res.，1998，78(1).78-84；R.P.McEver et al.， Glycoconjugate Journal，1997，14(5)，585-591]。针对P-选择素，已经描述了独 特的高亲和力糖蛋白配体[R.P.McEver，R.D.Cummings，J.Clin.Invest.，1997， 100，485-492，即，所谓的P-选择素糖蛋白配体-1(PSGL-1)，其sLe^x部分以 及其部分肽组分，特别是硫酸化的酪氨酸残基，使得其能与选择素以高亲和 力结合[R.P.McEver，Ernst Schering Res.Found.Workshop，2004，44，137-147]。 PSGL-1是最重要的选择素配体之一，它与P-选择素结合的亲和力最高，但 也结合E-和L-选择素[G.Constantin；Drug News Perspect；2004；17(9)； 579-586]。它是主要表达在白细胞上的同型二聚体唾液粘蛋白。