[发明专利]作为5－HT4受体激动剂的氨基甲酸酯化合物

说明书

技术领域

本发明涉及用作5-HT₄受体激动剂的苯并咪唑酮-羧酰胺衍生的氨基甲酸酯化合物。本发明也涉及包含所述化合物的医药组合物、使用所述化合物用于治疗或防止由5-HT₄受体活性介导的医学病况的方法，和用于制备所述化合物的方法和中间体。

背景技术

血清素(5-羟基色胺，5-HT)为广泛分布在整个身体(同时在中枢神经系统和周边系统两者中)的神经传递素。已识别至少七种血清素受体的亚型，且血清素与这些不同受体的相互作用与多种生理功能相关联。因此，实质上关注于开发靶向特异性5-HT受体亚型的治疗剂。

具体来说，5-HT₄受体的表征和与其相互作用的药剂的识别已成为重大新近活动的焦点。(例如参看Langlois和Fischmeister的综述，药物化学杂志(J.Med.Chem.)2003，46，319-344。)5-HT₄受体激动剂用于治疗胃肠道活动性降低的病症。所述病症包括肠易激综合征(IBS)、慢性便秘、功能性消化不良、胃排空延迟、胃食管反流病(GERD)、胃轻瘫、手术后肠梗阻、肠假性阻塞和药物诱发性延迟传输。另外，建议某些5-HT₄受体激动剂化合物可用于治疗包括认知病症、行为病症、情感病症和自主功能控制病症的中枢神经系统病症。

尽管调节5-HT₄受体活性的药剂有广泛效用，但目前仅少数5-HT₄受体激动剂化合物用于临床用途中。

因此，需要以最小副作用达到其所要效应的新颖5-HT₄受体激动剂。优选药剂可拥有(除其它特性以外)改良的选择性、效能、药物动力学特性和/或作用持续时间。

发明内容

本发明提供一种新颖化合物，其具有5-HT₄受体激动剂活性。除其它特性以外，已发现本发明的化合物为有效和选择性5-HT₄受体激动剂。另外，发现本发明的化合物展现在口服投药后预期具有良好生物可用性的有利药物动力学特性。

因此，本发明提供一种式(I)化合物：

或其医药学上可接受的盐或溶剂合物或立体异构体，

其中：

R¹为卤基或C_1-3烷基，其中C_1-3烷基视情况经羟基或卤基取代；

R²为氢或C_1-3烷基，其中C_1-3烷基视情况经羟基取代；

R³为C_1-3烷基或氢；

R⁴为-(CH₂)_1-3C(O)NR^aR^b，

或

或R³和R⁴连同与其连接的氮原子形成一部分，所述部分选自：

(i)式(a)的部分：

(ii)式(b)的部分：

和

(iii)式(c)的部分：

其中：

R⁵为-OC(O)NR^aR^b、-C(O)NR^aR^b、-NR^dS(O)₂C_1-3烷基、-NR^dC(O)R^c、-NR^dS(O)₂NR^aR^b或-NR^dC(O)OR^e；

R⁶为-C(O)R^f、-(CH₂)₂OR^g、-S(O)₂NR^aR^b、-S(O)₂C_1-3烷基或-S(O)₂(CH₂)_1-3S(O)₂C_1-3烷基；

R^a、R^b和R^c独立地为氢或C_1-3烷基；