[发明专利]具有免疫调节活性的细胞群及其分离方法和用途

说明书

发明领域

本发明涉及预防、治疗或缓解病症的一种或多种症状，在所述病症中采用衍生于成体组织的细胞群调节个体的免疫系统是有益的。具体地，本发明提供了通过表达吲哚胺-2，3-双加氧酶(IDO)而应答干扰素γ(IFN-γ)的结缔组织衍生的细胞群，所述细胞用于预防、治疗或缓解与病症相关的一种或多种症状，在所述病症中调节个体的免疫系统是有益的，所述病症包括但不限于自身免疫性疾病、炎性病症和包括移植器官和组织排斥在内的免疫介导的疾病。

发明背景

高等脊椎动物的免疫系统代表了对可进入脊椎动物机体的各种抗原的一线防御，这些抗原包括微生物，如为多种疾病病原体的细菌、真菌和病毒。另外，免疫系统也参与了多种其它疾病或病症，包括自身免疫性疾病或免疫病理性疾病、免疫缺陷综合征、动脉粥样硬化和各种肿瘤性疾病。尽管有些用于治疗这些疾病的方法，但是很多当前治疗没能提供足够适当的结果。在新出现的治疗策略中，基于细胞治疗的那些似乎构成了用于治疗大量疾病的潜在有益手段。因而，现在研究人员正尽力实现所述目的。

自身免疫性疾病

当旨在保护机体免于细菌、病毒和任何其它外来物的机体的免疫系统机能障碍并产生针对健康组织、细胞和器官的病理反应时，导致了自身免疫性疾病。抗体、T细胞和巨噬细胞提供有益保护，但也可产生有害的或致命的免疫反应。

自身免疫性疾病可为器官特异的或全身的，并由不同的病理机制引起。器官特异的自身免疫的特征在于异常表达主要组织相容性复合物(MHC)抗原、抗原模拟和MHC基因中的等位基因变异。全身性自身免疫性疾病涉及多克隆B细胞活化和免疫调节性T细胞、T细胞受体和MHC基因的异常。器官特异的自身免疫性疾病的实例为糖尿病、甲状腺功能亢进、自身免疫性肾上腺机能不全、单纯红细胞性贫血、多发性硬化和风湿性心炎。代表性的全身性自身免疫性疾病为全身性红斑狼疮、慢性炎症、肖格伦氏(Sjogren’s syndrome)综合征、多发性肌炎、皮肌炎和硬皮病。

目前对自身免疫性疾病的治疗涉及给予免疫抑制剂，例如可的松、阿司匹林衍生物、羟氯喹、氨甲喋呤、硫唑嘌呤和环磷酰胺或其组合。但是，给予免疫抑制剂时所面临的困难是，自身免疫性疾病越有效地被治疗，就越让患者对感染缺乏抵抗力，并也更易于发展肿瘤。因此，亟需新的疗法来治疗自身免疫性疾病。

炎性病症

炎症是机体的白细胞和分泌的因子保护我们的机体免受外来物质如细菌和病毒感染的过程。称为细胞因子和前列腺素的分泌的因子控制了这个过程，它们以有序和自我限制的级联被释放至血液或受累组织中。炎性肠病(IBD)

IBD为一族慢性、特发性、复发性和组织破坏性疾病，特征在于粘膜T细胞的机能障碍、改变的细胞因子生成和细胞炎症，最终导致末梢小肠和结肠粘膜的破坏。IBD在临床上被分为两种表型：克罗恩病(Crohn’sdisease，CD)和溃疡性结肠炎。CD是现在不可治愈的疾病，患病率0.05％，其引起慢性炎症，导致一系列的胃肠和肠外症状，包括腹痛、直肠出血、腹泻、体重减轻、皮肤和眼病症，以及生长迟缓和儿童性成熟(sexualmaturation)。这些症状严重地影响了患者机体健康、生活质量和活动能力。由于CD是慢性的，且通常在30岁之前发病，患者一般需要长期治疗。尽管其病因仍是未知的，但是有间接证据将CD和粘膜免疫系统未能减弱对内源性抗原的免疫反应联系起来。

目前用于CD的治疗剂包括氨基水杨酸盐、皮质激素、硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤、抗生素和氨甲喋呤不完全有效，具有非特异性，并具有多种副作用。大多数情况下，手术切除是最终的选择。因此，目前的治疗策略是发现特异调节疾病的两种组成部分即炎性反应和T细胞驱动的反应的药物或制剂。

最近，药物英夫利昔单抗(infliximab)被批准用于治疗对标准疗法无反应的中度至重度克罗恩病以及治疗开放性引流瘘。特别批准的用于克罗恩病第一种治疗剂英夫利昔单抗为抗肿瘤坏死因子(TNF)抗体。TNF为免疫系统产生的可以引起与克罗恩病有关的炎症的蛋白。抗-TNF在TNF到达肠之前将其从血流中除去，由此预防炎症。但是，由于其具有全身性作用，并且TNF是非常多效的因子，所以严重的副反应相对常见，并且其长期安全性还有待确定。此外，其效果也是有限的，因为患者中出现的很多炎性过程并非依赖于TNF信号传导。

类风湿性关节炎(RA)