[发明专利]免疫球蛋白融合蛋白制剂

说明书

本申请要求2005年11月22日申请的美国申请号60/739,271的优先权， 其在本文引用作为参考。

发明领域

本发明涉及蛋白质制剂领域。更具体而言，本发明涉及包含免疫球蛋 白(Ig)融合蛋白的药物组合物。

背景

生物技术的发展使生产多种用于药学应用的蛋白质成为可能。生产之 后，经常必需在使用前贮藏蛋白质药物。适合贮藏的蛋白质药物的制剂和 加工部分地由于蛋白质通常比“传统的”药物大并且更加复杂而特别具有 挑战性。蛋白质药物制剂和加工设计的综述见Carpenter等人， Pharmaceutical Research 14：969-975(1997)；Wang，International Journal of Pharmaceutics 203：1-60(2000)；以及Tang和Pikal，Pharmaceutical Research 21：191-200(2004)。

在设计蛋白质药物生产的制剂和工艺过程中可考虑几个因素。首先要 考虑的是任何或所有制备、运输和处理步骤中蛋白质的稳定性，这可包括 制备组合物、冷冻、干燥、贮藏、运输、重建(reconstitution)、冷冻/融 化循环和最终使用者的重建后贮藏(post-reconstitution storage)。其它潜 在的考虑包括制备、处理和分送的简化和经济；给患者施用的最终产品的 组成；最终使用者使用的方便，包括冻干制剂在重建后的可溶性。

液体制剂可可满足某些目的。液体制剂的可能优点包括制造的简化和 经济以及方便最终使用者。

冻干制剂也可提供某些优势。冻干的潜在好处包括提高蛋白质稳定性 以及简化和节约运输和贮藏。

除了选择组合物的基本形式(例如冻干的、液体的、冷冻的)之外， 蛋白质制剂的优化一般包括改变制剂的组分及它们分别的浓度以使蛋白质 稳定性最高。许多因素可影响蛋白质稳定性，包括离子强度、pH值、温度、 冷冻/融化循环、剪切力、冷冻、干燥、搅拌和重建。蛋白质不稳定性可由 物理降解(例如变性、聚集或沉淀)或化学降解(例如脱酰胺作用、氧化 或水解)造成。制剂组分和浓度的优化可包括克服不稳定性来源的实验研 究和/或合理方法。

因此，需要提供允许稳定贮藏多种蛋白质并且特别地适于各种类型蛋 白质药物和免疫球蛋白(Ig)融合蛋白的制剂。

概述

本发明至少部分是基于发现了在长期贮藏过程中和/或一个或更多个 冷冻/融化循环之后足够稳定的含有Ig融合蛋白的某些组合物。本发明提 供了这样的药物组合物，其含有Ig融合蛋白和至少下列四种非蛋白质组 分：(1)填充剂，(2)二糖，(3)表面活性剂，和(4)缓冲剂。在一些实施方案 中，组合物还含有NaCl。组合物不含有精氨酸或半胱氨酸。

Ig融合蛋白为本领域已知并且在例如美国专利5,516,964、5,225,538、 5,428,130、5,514,582、5,714,147、5,455,165和6,136,310中描述。在一些 实施方案中，Ig融合蛋白为酸性的，例如pI低于6.0的Ig融合蛋白。在 阐述性的实施方案中，酸性Ig融合蛋白为PSGL-Ig、GP1b-Ig、IL-13R4g 和IL-21R-Ig。

在一些实施方案中，Ig融合蛋白为强酸性的，例如pI低于4.0的Ig 融合蛋白。在阐述性的实施方案中，强酸性Ig融合蛋白为PSGL-Ig。

在一些实施方案中，Ig融合蛋白的非Ig部分为细胞因子受体，例如白 细胞介素受体。在阐述性的实施方案中，细胞因子受体为IL-13R和IL-21R。

在一些实施方案中，Ig融合蛋白的非Ig部分为硫酸化的、磷酸化的和 /或糖基化的。在阐述性的实施方案中，硫酸化的Ig融合蛋白为PSGL-Ig 和GP1b-Ig。在阐述性的实施方案中，糖基化的Ig融合蛋白为PSGL-Ig、 GP1b-Ig和IL-13R-Ig。在一些实施方案中，糖基化的Ig融合蛋白为岩藻 糖基化的(fucosylated)和/或唾液酸化的(sialylated)。在阐述性的实施 方案中，岩藻糖基化的Ig融合蛋白为PSGL-Ig和GP1b-Ig。在阐述性的 实施方案中，唾液酸化的Ig融合蛋白为PSGL-Ig、GP1b-Ig和IL-13R-Ig。