[发明专利]用于改善认知功能的罗格列酮和多奈派齐组合物

说明书

本发明涉及组合物，所述组合物在治疗和预防轻度认知损伤、阿尔茨海 默氏病(Alzheimer′s disease)和其它痴呆中的用途，且涉及使用所述组合物 进行治疗或预防的方法。特别地，本发明涉及组合物，所述组合物包含胆碱 酯酶抑制剂，特别是多奈派齐，和PPAR-γ激动剂，特别是罗格列酮。

阿尔茨海默氏病(AD)在1907年首次由巴伐利亚精神病医师Alois Alzheimer描述。阿尔茨海默氏病是进行性的、衰竭性疾病，并且为引起痴 呆的最常见原因。一般症状包括记忆损伤、认知功能紊乱、行为改变(包括 偏执、妄想、抑制丧失)和语言功能下降。病理学上，传统上AD的特征在 于两种不同类型的脑损伤的出现-神经炎性斑块(有时称老年斑)和神经纤 维缠结。

神经炎性斑块为细胞外的淀粉样β-蛋白(Aβ)沉积物，通常为丝状形 式，横截面约10至150μm，并与轴突和树突损伤相关。Aβ由淀粉样前体蛋 白(APP)经一系列分泌酶裂解形成。Aβ₄₀，40个残基的肽，是细胞正常产 生的最大量的Aβ形式，然而，在神经炎性斑块中发现大量包含42个氨基酸 的Aβ(Aβ₄₂)。虽然Aβ₄₀也位于斑块中，但Aβ₄₂与Aβ₄₀相比疏水性明显更 大，因此更易于聚集。认为神经炎性斑块是经一段时间(几个月至几年)发 展形成的。虽然淀粉样沉积的程度和认知损伤之间的关系仍有争论，但已知 斑块形式的淀粉样沉积发生在临床症状出现之前。

神经纤维缠结通常见于AD患者神经元的核周胞浆中。缠结由成对的纤 维形成，所述纤维受损伤形成单环。这些高度不溶的纤维由异常高度磷酸化 的微管相关蛋白tau组成。有证据表明缠结的形成是神经元对Aβ逐步聚集 的反应。

临床上，通常AD可以常染色体显性的方式遗传，然而，认为大多数病 例(约90％)为散发的。这种疾病的两种类型为表型上高度相似的，与散发 型AD比较，较罕见的家族型AD通常出现早的多(这样，通常认为散发型 AD为迟发AD或LOAD)。一般表型的相似性说明表现常染色体显性型机理 特征的信息(例如APP突变和早老素1和2基因)与迟发散发型AD相关。 通常，家族型AD与Aβ产生的增加有关，然而散发型AD可能是常规Aβ 产生的清除缺陷的结果。

已经确定大量的散发型AD促进因素，包括：年龄、低胆固醇浓度、高 收缩压、高糖浓度、高胰岛素浓度、异常糖耐受和载脂蛋白E的e4等位基 因的存在(Kuusisto J等人BMJ 1997315：1045-1049)。

关于AD的更多信息大体上见：Selkoe D Physiol.Rev.200181(2)：741-766； Watson G等人CNS Drugs 200317(1)：27-45。

轻度认知损伤指患者有轻微的认知功能损伤的情况，所述损伤可从患者 发病前基线检测，但严重度不足以达到AD诊断标准。这样，可认为MCI 为正常衰老受试者的正常认知功能和痴呆中的异常认知功能之间的过渡状 态。MCI可根据检测的认知缺陷的类型再分类。仅有记忆的缺陷代表遗忘型 MCI；然而其它类型的MCI包括多种认知区域(包括记忆)的缺陷，或单独 的、非记忆区域的缺陷。在群体研究中测量从遗忘型MCI至AD的进行率 在每年10-20％的范围内(更多信息见Petersen等人Arch Neurol 200158： 1985-1992)。

相似的引起认知缺陷的其它痴呆包括血管性痴呆、Lewy小体痴呆、额 颞叶痴呆和帕金森氏病相关痴呆。

载脂蛋白是糖蛋白，其与大脑发育、突触发生和对神经损伤的反应相关。 载脂蛋白E(ApoE)是血浆脂蛋白的一个蛋白组分。ApoE的主要同工型有 三种(即，ApoE2、ApoE3和ApoE4)，为在单基因座上三个等位基因的产 物。因此，个体可为纯合子(APOE2/2、APOE3/3或APOE4/4)或杂合子 (APOE2/3、APOE2/4或APOE3/4)。最常见的等位基因为APOE3，它在白 种人(Caucasian population)中的等位基因频率约0.78(Bales KR等人Mol. Interventions 20022：363-375)，并且最常见的基因型为APOE3/3。

三种同工型的氨基酸序列仅表现出轻微变化，总结见下表1。

表1-载脂蛋白同工型中的氨基酸序列变化