[发明专利]含有疏水性非甾体抗炎药的经皮制剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种经皮制剂，其可以使高浓度的疏水性药物连续渗透入皮肤。更具体而言，本发明涉及一种经皮渗透贴剂，其包含非甾体抗炎药，特别是酮洛芬、双氯酚酸、氟比洛芬和联苯乙酸之一。具体而言，本发明涉及一种贴剂类型的关节炎治疗剂。 

背景技术

目前，对于关节炎的治疗，已经开发并上市了多种含有非甾体抗炎药例如酮洛芬、双氯酚酸、氟比洛芬、联苯乙酸和吡罗昔康等的经皮制剂。为满足市场需求对经皮制剂进行了广泛研究。主要的研究领域包括为更迅速和有效的治疗的渗透增强的研究、减小贴剂类型产品引起的皮肤问题的研究、使用后剥离贴剂时不引起疼痛的粘性物质的研究等。 

用于关节炎治疗的含有非甾体抗炎药的典型经皮制剂可直接将药物递送至发炎区域。经皮制剂直接将药物递送至损伤处以便在滑液中维持浓度，药物以口服给药水平的1/5～1/2作用于滑液。因此，经皮制剂的作用与口服给药相似，血液中药物浓度比口服制剂低约100倍，因此它们不引起诸如胃肠道病症等副作用。由于含有非甾体抗炎药的经皮制剂具有这些优点，因此使用非常广泛。但是，仍认为它们的效果不如口服制剂。因此，若可通过改进药物渗透而将损伤处例如滑液中的药物浓度提高至与口服制剂一样高的水平，则可能获得与口服制剂一样的治疗效果而不引起非甾体抗炎药的副作用例如胃肠道病症，预期这对关节炎治疗更有效。 

在粘合剂包含药物类型的经皮制剂领域，作为增加药物渗透的技术，使用渗透增强剂增加药物的扩散和分布效果是一项广泛使用的技术，其中药物以饱和浓度包含在系统中，以增强药物的化学活性，或者使皮肤水合以减弱皮肤对于药物的屏障功能，从而使药物易于扩散。 

例如，韩国专利10-0213465公开了一种用于获得高药物渗透性的多层贴 剂。该贴剂使用弹性背衬，包含用于将背衬与药物层粘附在一起的粘合剂层，药物层含有加入聚乙烯吡咯烷酮或乙烯-乙酸乙烯酯的高浓度的药物，而粘合剂层用于提供粘附力并控制药物释放，从而获得高的药物渗透性和皮肤粘附性。但是，由于这种帖剂具有多层结构，因此制备其并不容易。此外，由于粘合剂层单独提供以产生粘附性，因此药物渗透缓慢，从而仅具有有限的效果。 

韩国专利10-0188180公开了一种用于增加药物渗透入皮肤能力的技术，其使用包含具有不同吸水能力的丙烯酸粘合剂的多层结构，并且从皮肤释放的水分可以改变各丙烯酸粘合剂层的药物溶解度。 

根据所提出的一种技术，由具有不同吸水能力的丙烯酸粘合树脂组成的多层粘合剂层中适于含有药物，且具有低吸水能力的丙烯酸粘合剂层位于最下面一层。因此，尽管随着最初的药物渗透入皮肤中，药物的含量降低，但是水分进入上层并降低上面丙烯酸粘合剂层中的药物溶解度，这样通过药物浓度梯度使药物提供给最低层。因此，药物被连续地递送至皮肤。 

根据以上专利中提出的另一种技术，具有高吸水能力的丙烯酸粘合剂层位于最下层，开始高浓度的药物渗透入皮肤，随时间药物渗透下降，使得药物持续渗透入皮肤。根据第一种技术，由于使用对药物具有相似溶解度的丙烯酸粘合剂层，因此丙烯酸粘合剂层之间的药物浓度差异小，因此期望的效果差。此外，在长时间储存中，粘合剂层之间的药物浓度差异降低，因此不能获得期望的效果。根据第二种技术，当具有高吸水能力的丙烯酸粘合剂层位于最下层时，上层中包含的疏水性药物不能顺利地进入下层，因此不能获得高的药物高渗透性。 

此外，美国专利6,676,962公开了一种经皮制剂，其包含具有羧基的非甾体抗炎药作为活性物质，由于背衬具有单向或双向弹性，背衬对活性剂无活性，使用丙烯酸粘合剂基质。特别地，根据提出的技术，为使用方便，采用弹性纺织物、编织物、无纺布或弹性泡沫(PE、PVC、EVA)作为背衬，使得其方便地用于关节部位，使用泡沫时可能获得较高的药物渗透性。 

根据美国专利5,702,720，使用亲水性聚合物聚乙烯吡咯烷酮，使从皮肤中渗出的水分易于释放至贴剂外部，使贴剂的物理性质不被破坏。特别地，对于贴剂的性质而言，使用亲水性聚合物聚乙烯吡咯烷酮使得减小剥 离贴剂时造成的疼痛，而加强防止粘合剂保留的内聚力。 

尚未审查的韩国专利公开2002-035451公开了一种含有双氯酚酸二乙铵的经皮贴剂，亲水性聚合物聚乙烯吡咯烷酮用于吸收从皮肤中排出的水分例如汗液，从而使贴剂在附着期间不易剥离，在剥离贴剂时防止粘合剂保留。