[发明专利]包括铁(Ⅲ)络合化合物和一种或多种氧化还原活性物质的制剂

说明书

本发明涉及一种制剂，该制剂包括具有特定的氧化还原电势的铁(III) 络合化合物，特别是与碳水化合物或其衍生物的铁(III)络合化合物，特 别是与糊精或者糊精的氧化产物的铁(III)络合化合物，和一种或多种氧 化还原活性物质，特别是抗坏血酸以及任选的其它维生素、微量元素、 矿物质、营养素和/或辅因子，还涉及该制剂作为用于治疗缺铁症和其它 疾病的药物的用途，和涉及该铁(III)络合化合物在制备用于治疗缺铁症 和其它疾病的药物中的用途，其中该药物与一种或多种氧化还原活性物 质同时给药或者在时间上接近地给药。

缺铁症是世界范围内最常见的微量元素缺乏症。世界范围内大约20 亿人遭受缺铁症或者缺铁性贫血(E.M.DeMaeyer，″Preventing and controlling iron deficiency anaemia through primary health care″，World Health Organization，Geneva，1989，ISBN 92 4 154249 7)。

铁(III)氧化物作为活性成分用于治疗免疫缺损综合征，特别是艾滋 病，已知于WO95/35113。

治疗上可用的铁注射剂和这些注射剂的制备方法从DE 1467980已 知。

适于肠胃外投药的铁(III)-聚麦芽糖络合化合物的制备过程已知于 US 3076798。

铁-碳水化合物络合物在治疗或者预防缺铁症中的用途已知于WO 04/037865。

与氢化糊精形成的铁络合化合物用于治疗或者预防缺铁症已知于 WO 03/087164。

铁(III)-支链淀粉络合化合物和它们在治疗或者预防缺铁症中的用 途已知于WO 02/46241。

WO 99/48533公开了用于治疗缺铁性贫血的包含具有大约1000道 尔顿的特定分子量的氢化葡聚糖的铁葡聚糖化合物。

WO 01/00204公开了用于防止氧化应激(oxidativem Stress)和内皮 机能障碍的抗贫血症的组合物，该组合物包括氧肟酸盐、羟基吡啶酮的 铁(III)络合物，铁载体(儿茶酚酰胺类化合物(Catecholamide))和抗坏 血酸和/或维生素E。所用的该铁(III)络合物的氧化还原电势没有被讨论。

US-A-4 994 283公开了以果汁形式的用于治疗贫血症的组合物，该 组合物包括铁(II)或铁(III)-糖络合物和抗坏血酸。

WO 2004/082693公开了用于治疗多动腿综合征的组合物，该组合 物包括铁(II)和铁(III)络合物，例如，与碳水化合物如葡聚糖、糊精/聚麦 芽糖，特别是蔗糖，形成的铁(II)和铁(III)络合物。可以在该组合物中添 加常规的助剂如抗坏血酸。

EP-A-0 134 936公开了用于治疗贫血症的含铁(III)铝碳酸镁类络合 物，例如以饮料形式。另外的添加剂是，例如，葡萄糖和优选的抗坏血 酸和谷胱甘肽。

众所周知，硫酸亚铁(Eisensulfat)相对地经常引起使人不愉快的 剂量-依赖性副作用，如胃肠紊乱或者牙齿变色。来自铁盐化合物的铁发 生游离铁离子的被动扩散。该铁可以进入循环和因而引起副作用或者铁 中毒。因此，即使小白鼠的半数致死量值(LD50-Wert)，即230mg铁/kg， 也是相对低的。

铁-葡聚糖的用途公开在Oski等人的″Effect of Iron Therapy on Behavior Performance in Nonanemic，Iron-Deficient Infants″， PEDIATRICS 1983；71卷；877-880.肠胃外使用该铁-葡聚糖是不利的，这 是因为会发生葡聚糖诱导的过敏性休克。

常规的口服铁制剂，通常是铁(II)盐，经常引起严重胃肠副作用，这 导致病人顺应性差。口服的铁疗法可能由于催化活性氧物质的生成增强 对肠组织的损害。因为游离铁是生成活性氧物质的一种强的催化剂，特 别是对于患有慢性的炎症性肠病的患者来说，口服的铁(II)疗法甚至可以 是有害的。口服的铁(II)制剂吸收性差和导致粪便的铁浓度高，且显著比 例的粪便的铁具有催化活性。当铁接触到可能已经发炎的肠粘膜时，它 可以增加活性的氧物质的产生和因而增强组织损伤。