[发明专利]含有质子泵抑制剂和乙酰水杨酸作为活性成份的口服药物剂型

说明书

发明领域

本发明涉及用于预防和/或减少与乙酰水杨酸治疗有关的胃肠并发症的口服药物制剂。所述制剂含有固定的口服剂型，它包括质子泵抑制剂(以下也称为PPI，即质子泵抑制剂)与乙酰水杨酸(以下也称为ASA)或它的衍生物的组合。此外，本发明涉及所述剂型的制造方法及其在药物中的使用。

本发明还涉及在口服固定组合剂型中含有艾美拉唑(esomeprazole)或它的碱金属盐或其中任何一种的水合形式以及乙酰水杨酸的一种特定组合，该剂型包括含有艾美拉唑或它的碱金属盐或其中任何一种的水合形式的一组单独的物理单元以及含有ASA或它的衍生物的一种或多种的其它单独物理单元，该特定组合用作药物来预防血栓栓塞血管征兆(events)如心肌梗塞或中风(它们的风险在老年人群体中增加)并且进一步预防和/或减少与乙酰水杨酸(ASA)治疗有关的胃肠并发症。

发明背景

乙酰水杨酸(ASA)是在世界范围内最常开处方和使用的药物中的一种。它用于预防血栓栓塞血管征兆如心肌梗塞或中风的用途已经描述在“Collaborative overwiev of randomised trials of antiplatelet therapyPrevention of death，myocardial infarction，and stroke by prolongedantiplatelet therapy in various categories of patients.”[British MedicalJournal 1994，308，第81-106页，由Antiplatelets triallists collaboration提供]。尽管有治疗益处，但是它的使用常常受限于胃肠副作用风险的增加，主要是上胃肠道副作用如消化性溃疡生成和消化不良症状。随着ASA的全部研究剂量的增加，产生溃疡并发症如胃部或十二指肠出血的相对危险性随之增加。消化性溃疡总是发展到消化性溃疡出血。甚至低至75mg的日剂量也使这一风险成倍增加(Weil等，BMJ 1995：310；827-830)。来自英国的流行病学数据表明，由于药物不良反应所导致的医院收治率的18％是由于ASA所导致的(Pirmohamed等BMJ 2004：329；15-19)。因此，避免由ASA导致的胃肠副作用的治疗是人们所需要的。

对于在需要连续治疗的病人中治愈和预防与ASA相关的上胃肠道副作用如溃疡和消化不良症状的问题的最有希望的解决方案是将ASA治疗与被批准用于ASA相关的胃肠副作用的治愈和/或预防的抗溃疡药物如前列腺素类似物、H₂-受体拮抗剂或质子泵抑制剂的联用。

“Schutzwirkung von Omeprazol gegenüber niedrig dosierter”，Simon等人在Arzneimittel-Forschung，1995，第45卷第6期，第701-3页中，报道了奥美拉唑(omeprazole)对于用ASA治疗的患者的伴随给药被发现可以减少由ASA引起的胃十二指肠损害。

在“Untersuchungen zur Schutzwirkung von Langoprazol auf diemenschlische Magenschleimhaut gegenüber niedrig dosierter”Müller等在Arzneimittel-Forschung，1997第47卷第6期，第758-60页中，已经报导，兰索拉唑或雷尼替丁对于用ASA治疗的患者的伴随给药已发现可减少由ASA引起的对粘膜的损伤。

产生ASA相关的上胃肠道副作用和并发症的已明确的危险因素例如是高龄、先前的消化性溃疡和/或出血、高剂量的ASA、用其它的抗血栓形成的药物、抗凝血剂或非甾类抗炎症药物(NSAIDs)的共同治疗。这意味着，例如，不能耐受并发症如出血或穿孔的脆弱和年长患者应该接受与他们的ASA治疗一起的预防性治疗。

这例如已经由A.Lanas在Digestive and Liver Disease，2004，36，655-7页中提示。

低剂量的ASA主要用于预防血栓栓塞血管征兆如心肌梗塞或中风，这一风险在老年人群体中较多。对于治疗的适应性在年长和脆弱的患者中显得尤其重要，他们具有产生与ASA治疗相关的危急生命的并发症如出血或穿孔的最高风险。适应性的重要性进一步受到一种发现的支持，与ASA治疗有关的消化器官溃疡常常在结果发生之前没有症状。