[发明专利]杂芳香磺酰胺前药

说明书

技术领域

本发明涉及通式(I)的磺酰胺前药：

其中X是杂芳香性的。本发明还涉及制备这些前药的方法、包含这些化合物的药物组合物、以及它们在制备口服药物中的应用。

背景技术

WO 01/91797披露了通过基团-SO₂NR¹R²而与红细胞结合并累积于此的甾体化合物。这些化合物在红细胞与血浆之间的浓度比为10-1000∶1，优选为30-1000∶1，由此我们可称为红细胞中的长效制剂。因为这些化合物与红细胞具有强的结合作用，所以可以避免在肝脏通过期间的代谢作用。不利的是，尽管表明使用该制剂可降低代谢作用，但是并没有提供治疗相关水平的活性化合物。其原因被认为是与红细胞的结合过强、酶诱发的断裂以及低的溶解度。

本发明的目的是提供新型的前药，其能够口服并且与现有技术对比在低剂量下也能保证治疗相关水平的活性化合物。

发明内容

该目的是通式(I)的杂环磺酰胺前药实现的，其中氨磺酰基经由杂芳香间隔基X通过羧酸酯键连接在待释放的药物上，

其中

X   是未取代或取代的杂芳香基或者烷基杂芳香基，以及

Drug是可通过OH基团形成羧酸酯的药物活性化合物，如甾体化合物、抗疟剂、核苷、异类黄酮(isoflavanoids)，它们可任选被取代。根据本发明的具有杂芳香连接基团X的磺酰胺前药与红细胞结合，易溶于水，而且在没有酶参与的情况下可被水解断裂。

具体实施方式

在本发明的范围内，杂芳香基例如是噻吩、吡啶、吡咯、呋喃或者被C_1-4-烷基或卤素取代的噻吩、吡啶、吡咯或呋喃。对于被取代的杂芳香基团，其可以是2-溴噻吩、2-乙基噻吩、N-甲基吡咯和2-溴吡啶。

C_1-4-烷基是甲基、乙基、丙基、丁基或异丙基。

术语“卤素”在本发明的范畴内是指氟、氯、溴或碘原子，其中优选氟、氯或溴。

上述术语“烷基杂芳香基”是指通过C_1-3-亚烷基而连接在所述酯官能团上的杂芳香基。杂芳香基是上述杂芳香基团中所述的基团。

C_1-3-亚烷基是亚甲基、亚乙基或亚丙基桥

优选的杂芳香基团是吡啶和噻吩。

优选的化合物如下：

1)3-羟基雌-1，3，5(10)-三烯-17β-基6’-氨磺酰基烟酸酯(1)，

2)3-羟基雌-1，3，5(10)-三烯-17β-基5’-氨磺酰基烟酸酯(2)，

3)3-羟基雌-1，3，5(10)-三烯-17β-基2’-乙基-5’-氨磺酰基噻吩-3’-羧酸酯(3)，

4)3-羟基雌-1，3，5(10)-三烯-17β-基2’-溴-5’-氨磺酰基噻吩-3’-羧酸酯(4)，

5)3-氧代雄-4-烯-17β-基6’-氨磺酰基烟酸酯(5)，

6)3-氧代雄-4-烯-17β-基5’-氨磺酰基烟酸酯(6)，

7)3-氧代雄-4-烯-17β-基2’-乙基-5’-氨磺酰基-噻吩-3’-羧酸酯，

8)3-氧代雄-4-烯-17β-基5’-氨磺酰基噻吩-3’-羧酸酯，

9)3-羟基雌-1，3，5(10)-三烯-17β-基5’-氨磺酰基噻吩-3’-羧酸酯，

10)3-羟基雌-1，3，5(10)-三烯-17β-基6’-氨磺酰基噻吩-3’-羧酸酯，

11)3-氧代雄-4-烯-17β-基5’-氨磺酰基噻吩-3’-羧酸酯，

12)3-氧代-7α-甲基雄-4-烯-17β-基5’-氨磺酰基-烟酸酯，

13)3-氧代-7α-甲基雄-4-烯-17β-基6’-氨磺酰基-烟酸酯，

14)3-氧代-7α-甲基雄-4-烯-17β-基N-乙基-5’-氨磺酰基噻吩-3’-羧酸酯，

15)3-羟基雌-1，3，5(10)-三烯-17β-基N-甲基-5’-氨磺酰基-1H-吡咯-2’-羧酸酯。

根据本发明，所述治疗有关的药物化合物是通过水解而由这些化合物中释放的。

体外实验

a)碳酸酐酶抑制作用

实验原则：

在微量滴定板上，借助于乙酸硝基苯基酯的酶促转化反应，颜色由无色变为黄色，由此用光度法测定磺酰胺化合物或者氨基磺酸酯化合物对人碳酸酐酶I或II的抑制作用。

表1：人碳酸酐酶I的IC₅₀抑制值