[发明专利]青霉素钾盐的制备工艺

说明书

本发明涉及制备晶体形式的青霉素G钾盐(Pen G K)或青霉素V钾 盐(Pen V K)的工艺。

青霉素通常是用微生物菌株从发酵工艺生产的，所述菌株能在存在合 适的侧链前体时生产青霉素。例如，青霉素G是通过在存在侧链前体苯乙 酸时由Penicillium chrysogenum的选定菌株来生产的。发酵之后，取决于 青霉素的类型，按照已知方法，从发酵培养液中回收青霉素。

在典型的现有技术青霉素G回收工艺中，对获得的发酵培养液进行过 滤，洗涤滤渣，之后，在对滤出液酸化之后，将收集到的滤出液中存在的 青霉素G萃取到有机溶剂(例如乙酸正丁酯或甲基异丁基甲酮)中。然后 可在活性炭协助下对由此得到的萃取物进行脱色，并将青霉素G酸反萃取 到水中，再用钾盐水溶液(例如乙酸钾)进行中和。将该溶液与足够量的 的第二溶剂(例如正丁醇)混合，之后使用正丁醇-水共沸物的蒸发来降低 水含量，再通过过滤和随后的洗涤及干燥，回收形成的青霉素G K晶体。 该现有技术回收工艺的一个缺点在于，其正丁醇-水共沸物蒸发期间，由于 Pen G K的降解，Pen G K会大量损失，导致Pen G K的产率显著降低(例 如，＜92％)。

在另一种现有技术工艺中，直接从上述萃取物获得结晶Pen G K，这 是通过加入乙酸钾或其它合适的钾源接着进行共沸物蒸发，再过滤形成的 Pen G K晶体，将其悬浮于正丁醇中，过滤并干燥来实现的。该现有技术 回收工艺的一个缺点在于，分离最终产物(Pen G K)之后，母液既包含 正丁醇也包含乙酸正丁酯。两种溶剂都需要被回收；但是，鉴于正丁醇和 乙酸正丁酯难于分离，该溶剂回收步骤需要昂贵的设备。此外，在该工艺 中，通过在乙酸正丁酯中结晶接着将Pen G K晶体悬浮于正丁醇中来获得 Pen G K晶体，需要对Pen G K晶体进行两次分离步骤，而非一次。

对于青霉素V而言，原则上可以使用相同的工艺。但是，由于青霉素 V在酸性条件下稳定性更好，青霉素V还可以以酸形式而非钾盐形式结 晶，不会导致经济上不可接受的损失。

本发明的目的是提供一种简单的、并且因此更具经济吸引力的工艺， 用于：以足够高的(并且优选地，提高的)产率，来制备具有良好的质量 (优选地，改进的质量)的晶体形式的青霉素钾盐，所述青霉素选自青霉 素G和青霉素V的组。

“产率”在本文中被定义为：相对于萃取物中存在的青霉素而言，晶 体形式的、选自青霉素G和青霉素V的组的青霉素的钾盐中青霉素的％产 率。足够高在本文中被定义为：优选至少90％，更优选至少92％，更优选 至少94％，更优选至少95％，更优选至少96％，更优选至少97％，最优选 至少98％。

“良好的质量”在本文中被定义为：最终得到的、晶体形式的、选自 青霉素G和青霉素V的组的青霉素的钾盐含有非常少的杂质或者不含杂 质，例如，杂质含量少于5％(w/v)，更优选地，少于4％，更优选地， 少于3％，更优选地，少于2％，更优选地，少于1％，更优选地，少于 0.5％，更优选地，少于0.25％，进一步更优选地，少于0.1％。杂质可以例 如是6-氨基-青霉烷酸(6-APA)、苯乙酸(PA)、对羟基青霉素G、青 霉素G的青霉酸(penicillic acid)、青霉素G的青霉噻唑酸(penicilloic acid)和青霉素G的去羧青霉噻唑酸(penilloic acid)和相应的针对青霉素 V的杂质。

在一个方面，本发明提供了一种工艺，用于：从下述悬浮液来制备晶 体形式的、选自青霉素G和青霉素V的组的青霉素的钾盐，所述悬浮液包 含选自青霉素G和青霉素V的组的青霉素的钾盐、有机溶剂和选自C₁、 C₂和C₃醇构成的组的醇。优选地，所述青霉素是青霉素G。令人吃惊 地，我们发现，在根据本发明的工艺中，晶体形式的、选自青霉素G和青 霉素V的组的青霉素的钾盐的产率是前文所定义的足够高的，并且等于或 者甚至高于本领域已知的工艺，同时获得的晶体的质量是如前文定义的良 好的。本发明的工艺的另一优点在于，仅需要一步分离步骤，这不仅带来 了足够高的产率，还带来了相当大的经济优点。

根据本发明的工艺中，有机溶剂可以是本领域技术人员已知的任何合 适的有机溶剂。此类合适的有机溶剂的例子是乙酸戊酯、乙酸正丁酯、乙 酸乙酯、甲基异丁基甲酮、环己酮、异丁醇或正丁醇。优选地，有机溶剂 是乙酸正丁酯。