[发明专利]缓释活性成分的组合物、其制备方法和其用途

说明书

本发明涉及用于缓释活性成分的药物或营养组合物，涉及其制备 方法和其在治疗中的用途。活性成分优选选自矿物质和微量元素，更 特别地，活性成分是硫酸亚铁。

在所有的营养物中，铁是在人类中其需要的满足提出了最难以解 决的实际问题的营养物之一。铁缺乏病是世界范围内非常普遍的营养 性病症，其主要影响发展中国家但还影响工业化国家，尽管程度较轻。 无论发展水平如何，某些人群特别地处于发生铁缺乏病的风险中：这 些人群主要是育龄妇女特别是孕妇、幼儿和青少年。

铁以非常少的量(男性中50mg/kg，女性中35mg/kg)存在于生物 体中。该铁中的一部分每天用于满足生物体的需要，这些需要在生命 期间会发生变化。为了保持足够的铁水平，必须通过膳食摄入补偿损 失。否则，将会出现不平衡，并且依赖于铁缺乏病的中等程度或晚期， 这导致能量损失、身体和智力性能降低、对感染的易感性增加、妊娠 期间的紊乱等。该平衡可在下列各种不同的情况下向着缺乏的方向被 打破：摄入不足或吸收减少、损失增加、需要增加。铁缺乏病的临床 后果之一是缺铁性贫血，其有害效应是众所周知的。因此，必需通过 饮食，还有通过营养补充剂和药物来确保充足的并适合于每个个体的 铁摄入。

然而，被生物体吸收的铁很少(10至20％的低肠收)。因此，为 了摆脱该低吸收必须延长其释放特性。

目前使用的和本领域技术人员已知的方法主要是用聚合物、明胶、 淀粉等包囊活性成分的方法，将活性成分溶解在聚合物基质中的方法， 或这两种方法的组合。还发现了生物粘附形式，其允许该形式保持在 其吸收的位置处。增加接触时间使得能够增加局部浓集，从而使得能 够增加渗透的量。聚合物的性质可以是极其不同的(纤维素衍生物、 甲基丙烯酸树脂等)并且依赖于所希望的释放特性。专利US6402997 公开了使用脂肪酸脂(聚甘油单硬脂酸酯)来制备基于可溶性铁的微 胶囊的方法，所述微胶囊被用于食品补充剂领域。

专利申请WO 03/055475涉及包含文拉法辛的控释药物制剂：该制 剂以包含文拉法辛和各种不同纤维素聚合物的核心的形式存在；所述 核心被由至少两种聚合物组成的聚合物包衣剂包被。该组合物以特定 的和不同的比例在核心和包衣中包含多种(至少4种)不同的聚合物； 这使得制备过程时间变长且令人厌烦。

目前，由Pierre Fabre Médicament实验室销售的特许药 指定用于铁缺乏病的治疗。基于硫酸亚铁的该产品具有下 列优点：非常良好的耐受性、随时间推移的稳定性(没有亚铁氧化的 现象)，和在生物体中以缓释的方式释放。然而，所使用的赋形剂之 一是动物来源的粘蛋白。准确地说，该粘蛋白正是形成所获得的释放 特性的原因和保护亚铁免受氧化的原因。然而，动物材料的使用产生 不能克服的不利方面，例如微生物安全性、病毒安全性和可能的供给 困难的问题。

因此，看起来需要拥有缓释活性成分的新型制剂，以摆脱与在药 物或营养组合物中使用动物材料相关的问题，更特别地当活性成分是 铁的来源时。

为此，本发明涉及基于与赋形剂的组合(作为粘蛋白的替代物) 相结合的活性成分的药物或营养组合物，从而允许确保缓释所述活性 成分。

本发明还涉及其制备方法和涉及其在制备缓释活性成分的药物或 营养产品中的用途。

本发明的缓释活性成分的药物或营养组合物含至少一种经包被的 颗粒；所述经包被的颗粒由包含所述活性成分并包被有至少两层包衣 的粒子组成，其特征在于所述包衣包含由下列物质组成的赋形剂组合：

-至少一种丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚物(a)，所述共聚物具 有低于或等于8％的季铵基团摩尔百分比，

-以及丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的第二共聚物(b)，所述共聚物具 有大于8％的季铵基团摩尔百分比，

-以60/40至80/20的(a)/(b)质量比，

-并且基于所述组合物的总重量计，(a)的量为2.5％至5.0％干重。

共聚物(a)和(b)中包含的季铵基团以不同的量存在；这给使用这 些聚合物获得的包衣提供了不同的渗透性特征。单独的共聚物(a)形成 了具有低渗透性的包衣，而单独的共聚物(b)形成了具有高渗透性的包 衣。