[发明专利]药物中间体的制备方法

说明书

本发明涉及式(I)的{2-[4-(α-苯基-p-氯苄基)-哌嗪-1-基]-乙氧基}- 乙酸-N，N-二甲基酰胺

及其光学异构体的制备方法。式(I)的化合物是药物活性成分{2-[4-(α- 苯基-p-氯苄基)-哌嗪-1-基]-乙氧基}-乙酸的重要中间体，该药物活性成 分公知的国际非专有名称为西替利嗪(cetirizine)。西替利嗪是一种非 镇静性抗组胺型药物成分。

式(I)的化合物(-)-{2-[4-(α-苯基-p-氯苄基)-哌嗪-1-基]-乙氧基}-乙 酸-N，N-二甲基酰胺是式(VI)的(-)-{2-[4-(α-苯基-p-氯苄基)-哌嗪-1-基]- 乙氧基}-乙酸

的制备方法中的原料，其也是药物活性成分，公知的国际非专有名称 为左旋西替利嗪。左旋西替利嗪属于非镇静性抗组胺型药物成分。西 替利嗪和左旋西替利嗪在US 5627083和5698558中已成为公知的。

EP58146中首次公开了西替利嗪的制备方法。通过式(VII)的 {2-[4-(α-苯基-p-氯苄基)-哌嗪-1-基]-乙氧基}-乙酰胺

的水解获得西替利嗪。

所述式(VII)的{2-[4-(α-苯基-p-氯苄基)-哌嗪-1-基]-乙氧基}-乙酰 胺是通过使式(II)的[1-(α-苯基-p-氯苄基)-哌嗪与式(VIII)的2-氯代乙 氧基-乙酰胺

在二甲苯溶剂中在无水碳酸钠的存在下反应制得的。

上述方法的缺陷在于，在反应过程中2-氯代乙氧基-乙酰胺的氨基 的烷基化也作为副反应发生。通过简单的过程不能将上述反应中形成 的副产物从产物中除去。除去所述副产物和产物的纯化需要高成本的 纯化过程，其也导致产率的显著损失。

国际公开文献WO01/40211公开了一种由式(IV)的化合物2-[4-(α- 苯基-p-氯苄基)-哌嗪-1-基]-乙醇

制备式(I)的{2-[4-(α-苯基-p-氯苄基)-哌嗪-1-基]-乙氧基}-乙酸-N，N-二 甲基酰胺的方法，通过使所述取代的乙醇衍生物在不同溶剂中转化为 其碱金属盐并使由此获得的盐与式(V)的氯代乙酸-N，N-二甲基酰胺反 应。

以二盐酸盐的形式获得产物式(I)的{2-[4-(α-苯基-p-氯苄基)-哌嗪 -1-基]-乙氧基}-乙酸-N，N-二甲基酰胺，将其直接用作制备西替利嗪中 的原料。

上述方法的缺点在于如下事实，在无水和醇的溶液中，可以发生 式(IV)化合物2-[4-(α-苯基-p-氯苄基)-哌嗪-1-基]-乙醇的O-烷基化，其 要求采用特定设备以及无水试剂。

我们研究工作的目的是开发出一种制备式(I)的{2-[4-(α-苯基-p-氯 苄基)-哌嗪-1-基]-乙氧基}-乙酸-N，N-二甲基酰胺的方法，其适用于制 备药典质量的最终产物西替利嗪，无需使用昂贵的试剂、复杂和高成 本的设备且无需复杂的操作(例如，水和水分去除、从副产物中纯化产 物)。

依据本发明的方法解决了上述目的。

本发明是基于如下令人吃惊的发现，如果通过使式(II)的1-(α-苯 基-p-氯苄基)-哌嗪

和式(III)的(2-氯代乙氧基)-乙酸-N，N-二甲基酰胺

在不同溶剂中并在酸-结合剂与催化剂的存在下反应制备式(I)化合物 {2-[4-(α-苯基-p-氯苄基)-哌嗪-1-基]-乙氧基}-乙酸-N，N-二甲基酰胺，可 以消除上述缺陷。所述方法中获得的式(I)的{2-[4-(α-苯基-p-氯苄基)- 哌嗪-1-基]-乙氧基}-乙酸-N，N-二甲基酰胺适用于直接转化为西替利 嗪。该方法的另一优点在于如下事实，通过使用式(II)的单一对映异构 体的起始化合物(-)-1-(α-苯基-p-氯苄基)-哌嗪，可以制得左旋西替利 嗪。

在依据本发明的上述方法中，仅形成少量的副产物且无需无水操 作条件。

该方法特别令人吃惊的特征在于如下事实，在(-)-{2-[4-(α-苯基-p- 氯苄基)-哌嗪-1-基]-乙氧基}-乙酸-N，N-二甲基酰胺的碱水解期间，不 会发生外消旋化，由此所述碱水解获得光学纯的(-)-{2-[4-(α-苯基-p-氯 苄基)-哌嗪-1-基]-乙氧基}-乙酸[左旋西替利嗪]，无(+)异构体。