[发明专利]作为胶囊填充物的基于亲脂性载体的双重控释基质系统

说明书

相关专利申请的交叉引用

本申请要求2005年10月26日提交的美国专利申请No. 60/730,514的优先权。

技术领域

本发明总体上涉及药物组合物领域，具体地说，本发明涉及控释 药物组合物。

背景技术

控释(CR)配制物可用于要求药物在延长的时间段内释放的情 况中(如由一种或多种速释系统重复、间歇性地给药的情况中)。控 释药物传递系统用于：通过提供比速释剂型的情况更为一致和平稳的 血药浓度来改善治疗反应。现有的CR剂型通常基于骨架片或包衣片 或填充有包衣的药物颗粒或微粒的胶囊。然而，这些系统具有一些缺 点，其包括药物含量缺乏均一性和均匀性，在药物剂量较低的情况下 尤其是如此。此外，以较低剂量使用的化合物以及湿敏性化合物可能 难于以固体形式(其是在制备片剂或填充粉末的硬明胶胶囊时通常所 用的形式)进行处理。

美国专利申请公开No.2004/0052731(Hirsh等)描述了用于防 止滥用的药物组合物。这些组合物包含经过改性以增强其亲脂性的药 物。改性的药物分散于由在水中缓慢溶解或不溶解的材料构成的微粒 中。含有药物的微粒或药物颗粒可以包上一层或多层包衣层，其中至 少一层包衣层是水不溶性的包衣层，并且优选是不可被有机溶剂溶 解、但是可被胃肠道中的酶降解的包衣层。

控释配制物、特别是易于滥用的药物(如类鸦片镇痛药)的控 释配制物可能容易被误用。目前可得的此类药物的缓释配制物(其包 含相对大量的期望在延长的时间段内从该配制物中释放的药物)对于 滥用者特别具有吸引力，这是因为通过将上述配制物压碎或磨碎可破 坏所述的缓释作用。所得的材料(即，压碎的配制物)不能再控制药 物的释放。然后，根据药物的不同，滥用者可能吸入该材料、吞咽该 材料或将材料溶解于水中随后进行静脉注射。这样，配制物中所含的 一定剂量的药物通过鼻腔或胃肠粘膜(分别对应于鼻吸或吞咽)立即 被吸收，或者以团块的形式施用而进入体循环中(对应于静脉注射)。 这些方法使相对较大剂量的药物迅速被生物利用，从而使滥用者产生 “兴奋感”。由于可使用相对较简单的方法(压碎、磨碎、咀嚼和/ 或溶解于水中)将这种配制物转化为可滥用的形式，因此它们实际上 对潜在的滥用者未产生阻止作用。

人们需要可以更容易地对低剂量的化合物和湿敏性化合物进行 调配的液态控释组合物。

人们还需要这样的控释配制物，其可以通过使药物更难从剂型 中提取出来而使易于滥用的药物被误用的情况达到最低程度或得到 抑制。

因此，本发明的目的在于：提供用于低剂量和/或湿敏性药物配 制物的双重控释基质及其制造方法。

本发明的目的还在于：提供可以使易于滥用的药物被误用的情 况达到最低程度或得到抑制的双重控释基质。

发明概述

已经开发出适合封装于硬胶囊或软胶囊中的基于亲脂性载体的 双重控释基质。该基质为混悬液的形式，这使得可以更容易地对低剂 量的化合物和/或湿敏性的化合物进行调配。所述基质包含两种用于 对一种或多种药物活性剂进行控制释放的控速屏障。一级控速屏障包 含相对亲脂性的油状载体。一级控速屏障还可包含一种或多种溶解于 亲脂性载体中的赋形剂(其本身具有控速性能)。二级控速屏障是分 散于一级控速屏障中的水凝胶形成性聚合物材料(hydrogel-forming polymeric material)。随着一级控速屏障的降解，药物活性剂缓慢释 放，周围的水介质开始渗入聚合物基质中。这导致聚合物发生水化， 随后形成水凝胶，该水凝胶借助于药物扩散穿过水凝胶和/或水凝胶 溶蚀的过程来控制药物的释放。通过将一部分药物活性剂分散或悬浮 在一级控速载体中，可获得双重释放曲线。药物从亲脂性油状载体中 释放和药物从水凝胶中释放这二者的结合使得可以调控药物释放最 长达24小时。这种系统特别可用于湿敏性药物，这是因为油状层会 防止水从外壳迁移到填充物中。

水凝胶形成性聚合物材料(其与水性介质接触后形成水凝胶， 从而包合药物)的存在使得药物更难从剂型中提取出来。这种特征应 当有利于使包含易于滥用的药物的剂型被误用的情况得到抑制或达 到最低程度。

附图简要说明

图1示出双氯芬酸钠(双氯芬酸钠％)随时间(小时)的推移从 基于亲脂性载体的基质中释放的曲线。