[发明专利]包含ACE抑制剂二羧酸的盐的基质控制的透皮系统

说明书

本发明涉及用于ACE抑制剂给药的含活性成分的稳定透皮治疗系统， 所述ACE抑制剂的代谢物构成二羧酸。通过与有机胺和/或与碱性化合物 (alkali compound)形成盐来获得ACE抑制剂二羧酸的稳定中性衍生物。优 选地，用有机胺，且尤其优选用一摩尔当量的有机胺获得ACE抑制剂二羧 酸的稳定中性衍生物。

正在越来越广泛地使用血管紧张素转化酶抑制剂(ACE抑制剂)来长期 治疗张力过高。

已知ACE抑制剂具有可靠的活性同时耐受性良好。到目前为止市场上 只能获得ACE抑制剂的可注射形式或口服给药形式如片剂或胶囊剂。使用 可注射形式的缺点是患者依从性低。口服给药形式的缺点是患者必须每天 吞咽至少一个片剂或胶囊剂，而血浆水平通常具有某些变化。用口服给药 形式极难保证恒定的血浆水平。

另一方面，透皮施用为ACE抑制剂提供了许多优点：

到达皮肤不受限制，

与经口给药不同，没有环境变化，

处理简单方便，

通常单次给药足以持续至少3天，而无须每天多次给药，

患者依从性充分改善，

可能持续长期治疗，

活性成分的释放近似零级动力学，

可以更迅速地中断治疗，

在相对长期内确保恒定的血浆水平，

避免了在静脉内给药情况下过高的初始血浆水平，和

由于避免了首过效应，所以在一些情况下需要比口服给药更低的剂量， 其结果是更低的副作用发生率，和

药物过量或剂量不足的危险下降。

EP 0439430描述了具有ACE抑制剂成分的透皮贮库系统，该系统含 有a)活性成分不可渗透的顶层(闭合的外层)，b)含活性成分的贮库，该贮 库包含载体或溶剂以及任选的膜，c)粘合剂层，和d)可除去的保护层(剥 离保护层)。两性离子的盐作为活性成分，其中作为两性离子可以提供例如 贝那普利盐，而作为成盐成分可以提供例如氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、 乙二胺、甲基葡糖胺、普鲁卡因或碱金属如锂或钾的氢氧化物、碳酸盐或 碳酸氢盐，提及的二盐的实例是贝那普利二锂和贝那普利二钾(表)。

EP 0452837描述了用于硬膏剂的基质，其中含有ACE抑制剂作为活 性成分。作为可能的ACE抑制剂所提及的是盐酸地拉普利、马来酸依那普 利、卡托普利、阿拉普利和(R)-3-[(S)-1-羧基-5-(4-哌啶基)-戊基]-氨基-4-氧 代-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮(benzothiapin)-5-乙酸(＝二羧酸)。其中只使 用极少量碱性物质作为增溶剂。

WO 96/29999公开了具有基于聚异丁烯或丁基橡胶的基质的TTS，其 具有一定含量的群多普利和/或雷米普利。

WO 02/03970描述了基质型TTS(matrix-TTS)，其中基质层含有二羧 酸形式的ACE抑制剂，所述二羧酸已经被转化为选自下列的衍生物：二酯、 可用碱获得的二盐和可用酸获得的单盐。然而，已证明含碱的二盐的TTS 显示高水平的皮肤刺激性。

ACE抑制剂通常显示低稳定性并可能发生各种分解反应。例如，具有 下列结构元素的ACE抑制剂二羧酸可以转化为取代的哌嗪二酮。通过氮原 子的亲核攻击，形成分子内内酰胺，如下列方程所示：

通过添加能够阻断仲胺基团的酸，可以防止形成分子内内酰胺。以那 种方式与酸形成的ACE抑制剂二羧酸盐(参见WO 02/03790)的缺点是由于 pH值低，因而发生皮肤刺激的可能性上升。

当使用ACE抑制剂二羧酸与碱的二盐时(参见WO 02/03790)，同样防 止了形成分子内内酰胺，但制剂整体上具有碱性pH值，这同样可导致皮肤 刺激。

本发明的问题是要提供具有一定含量的ACE抑制剂二羧酸的盐的基质 型TTS，其具有高度稳定性和低皮肤刺激潜能。活性成分含量在相对长的 时间内稳定，并经历尽可能少的分解过程。所述透皮系统显示高通量，也 就是说，活性成分以高透皮速率得到释放。

本发明的问题通过用有机胺和/或用碱性化合物制备ACE抑制剂二羧 酸的盐(优选单盐)得到解决。

可以用单胺作为有机胺来制备本发明的盐。

因此可以用伯胺、仲胺或叔胺作为有机胺来制备本发明的盐。