[发明专利]用SAHA和培美曲塞治疗癌症的方法

说明书

发明领域

本发明涉及通过联合施用组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂与一 种或多种抗癌药如，抗代谢剂治疗癌症的方法。合并的量可一起构成 治疗有效量。

发明背景

癌症是这样的病症，其中细胞群体在不同程度上已经变得对于通 常调控增殖和分化的控制机制没有反应。

用于临床癌症治疗的治疗剂可以分为几类，包括烷化剂、抗生素、 抗代谢药、生物药、激素药物和植物来源药。

还通过诱导肿瘤细胞的末端分化尝试癌症治疗(M.B.，Roberts，A. B.和Driscoll，J.S.(1985)在癌症：肿瘤学的原理和实践(Cancer： Principles and Practice of Oncology)中，Hellman，S.，Rosenberg，S.A.和 DeVita，V.T.，Jr.编著，第2版，(J.B.Lippincott，Philadelphia)，第49 页)。据报道，在细胞培养模型中，通过将细胞暴露于各种不同刺激来 进行分化，所述刺激包括：环AMP和视黄酸(Breitman，T.R.，Selonick， S.E.和Collins，S.J.(1980)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 77：2936-2940； Olsson，I.L.和Breitman，T.R.(1982)癌症研究(Cancer Res).42： 3924-3927)，阿柔比星和其它蒽环霉素类(Schwartz，E.L.和Sartorelli， A.C.(1982)癌症研究(Cancer Res).42：2651-2655)。有大量证据表明， 肿瘤的转化不是必须破坏癌细胞分化的能力(Sporn等；Marks，P.A.， Sheffery，M.和Rifkind，R.A.(1987)癌症研究(Cancer Res).47：659； Sachs，L.(1978)自然(Nature)(Lond.)274：535)。

对于增殖的正常调节剂没有反应，并且似乎在其分化过程中的表 达被阻断，仍可以被诱导以分化和停止复制的肿瘤细胞的实例很多。 很多药物可以诱导各种转化的细胞系以及原发性人肿瘤移植物以表 达更分化的特征。组蛋白脱乙酰基酶抑制剂，诸如辛二酰苯胺异羟肟 酸(SAHA)属于能够诱导肿瘤细胞生长停滞、分化和/或细胞凋亡的该 类药物(Richon，V.M.，Webb，Y.，Merger，R.等，(1996)PNAS 93： 5705-8)。这些化合物的靶目标能够让肿瘤细胞变为恶性细胞的固有机 制，而它们在有效抑制动物肿瘤生长的剂量下似乎没有毒性(Cohen， L.A.，Amin，S.，Marks，P.A.，Rifkind，R.A.，Desai，D.，和Richon，V.M. (1999)抗癌研究(Aanticancer Research)19：4999-5006)。有几组证据表 明，组蛋白乙酰化和脱乙酰化是通过其能够实现细胞转录调控的机制 (Grunstein，M.(1997)自然(Nature)389：349-52)。想象这些是通过经由 组蛋白对于核小体中缠绕DNA的亲合力的改变，使染色质结构改变 而发生作用的。

已经鉴定出了5种组蛋白类型(称为H1、H2A、H2B、H3和H4)。 组蛋白H2A、H2B、H3和H4是在核小体中发现的，而H1是位于核 小体之间的接头。每个核小体在其核内含有除H1之外的两个每一类 型组蛋白，H1单个地存在于核小体结构的外部。据信，当组蛋白是 低乙酰化时，则组蛋白对于DNA磷酸酯骨架具有较高亲合力。该亲 合力使得DNA紧紧地结合于组蛋白，并且使得DNA不能进入转录调 控元件和机制。乙酰化状态的调控是经由组蛋白乙酰转移酶(HAT)与 组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)此两种酶复合物之间的活性平衡来进行 的。想象该低乙酰化状态抑制结合的DNA的转录。该低乙酰化状态 被包括HDAC酶的大的多蛋白复合物催化。特别是，已经表明，HDACs 催化乙酰基从染色质核组蛋白上的除去。

除了提高疗效的目的外，联合治疗另一个目的还有可能地减少所 产生组成中的各成分的剂量，以减低由较高剂量的单个成分引起的不 需要的或有害的副作用。因此，迫切需要发现适宜的治疗癌症的方法， 所述方法包括导致降低副作用并且有效治疗和控制恶性肿瘤的联合 治疗。

发明简述