[发明专利]青藤碱衍生物的制备和应用

说明书

本专利申请是，基于中国专利申请第200610038862.9号(在2006年3 月15日提交)，中国专利申请第200510123089.1号(在2005年12月15日 提交)，中国专利申请第200510123090.4号(在2005年12月15日提交) 的优先权。，我们将以上3个专利内容合并在本专利申请里。

本专利申请，我们参考和引述了众多的文献，以便全面清楚地阐明本 发明的所在水平。

技术领域

本发明涉及一种化合物的制备及其应用，特别是青藤碱衍生物的制备 和应用。

背景技术

炎症反应是机体损伤后，机体为了恢复和维持组织的结构和功能，从 而进行防御的一部分。大部分的机体防御物质处于血液之中。炎症特指， 防御细胞和物质离开血液进入受损部位，进一步进入损伤和受侵犯组织和 周围组织的过程。虽然炎症反应从本质上来说是一个有益的过程，但过量 或长期的炎症活动可以导致严重的疼痛，对组织产生有害的影响。

青藤碱，是一类在化学结构上与吗啡类类似的化学物质，可从青风藤 中提取得到。据报道，它具有抗炎，镇痛，降血压和抗心律失常的作用。[Wang， Naiqin，et al.Yao Xue Xue Bao 1992，23(2)，81；Zhou，Jinhuang et al. 《Zhongyao Yaoli Yanjiu Yu Jinzhan》，Chinese Science and Technology Publisher，1993，66；Liu，Q.；Zhou，L.-l.；Li，R.Chinese Traditional and Herbal Drugs 1997，28，247.]。在中国，青藤碱及其盐酸盐已在临床上用于治疗类风 湿关节炎(RA)。不过，它们药性缓慢，还存在一些副作用，如皮疹等。 这些研究的目的是，在两个C-ring2的结合部，删减青藤碱的羰基组和加氢 双键，而其他化学修饰主要集中在青藤碱-金属的螯合上。(Pang，Zhigong； Wang，Baoqi.Faming Zhuanli Shenqing Gongkai Shuomingshu(1997)，CN 1153171.Chem.Abstr.131：356078.Kang，Jun；Xue，Chunxia；Dong，Yaling. Xibei Yaoxue Zhazhi 2000，16(4)，137.)。然而，它们在提高青藤碱活性上， 一直收效甚微。

除了上述所描述的生物活性以外，还发现了青藤碱及其衍生物的一些 新的治疗用途，比如在动物实验模型，可以改善脑痴呆等。(Qin Guo-Wei，et al.PCT Int.Appl.(2004)，WO 2004/048340，Chem.Abstr.131：179808)。

本发明中，我们使用了与前人截然不同的思路和方法去修饰青藤碱的 化学构造，从而得到青藤碱的众多新衍生物。具体来说，用不同的化学基 团替代D环上的甲基。从而使衍生物的活性强于先导化合物青藤碱。经过 实验证明，它们的生物活性和抗炎作用都有所改善。

发明内容

本发明里所阐述的化合物，是对青风藤中所含的活性成分青藤碱修饰 而得。这些衍生化合物的具体化学结构，在下图表示。

这个发明里所运用的各个化合物，是将图中所示的青藤碱的17位碳所 连接的氮上的R基团用不同的基团取代，得到17-取代化合物。青藤碱的天 然化合物，R1和R2是氢，R3是甲氧基，R4是羟基，R是一个甲基集团。 这个化学结构式，包括了我们所制造的所有成分或药理学可接受的盐化合 物。

化学结构式I的苯环上R¹，R²，R³，R⁴的取代物，从H，卤素(F，Cl， Br或I)，-OH，-NH₂，-NO₂，-CN，酰基，烷基，烷氧基，烷氨基，环基， 杂环基，杂环烷基，烯基，杂芳基，杂芳巯基和杂芳氨基中分别选择。这 些取代基包含一到二十个碳原子。