[发明专利]CCR9活性抑制剂

说明书

本发明涉及CCR9活性抑制剂。

CC趋化因子配体25(CCL25)最初被称为胸腺表达的趋化因子 (TECK)，它在通过经CC趋化因子受体9(CCR9)的信号而回归小肠的T 细胞中扮演了关键性角色。CCL25构建性在小肠中表达，特别是在上皮隐 窝内表达，在结肠内和其它粘膜表面表达较少或者不表达。CCR9为 TECK/CCL25的唯一已知的受体。CCR9的表达与外周T淋巴细胞回巢小 肠的能力紧密相关。大多数肠上皮淋巴细胞(IEL)和固有层T淋巴细胞(LPL) 为CCR9⁺，而在血液中循环的T细胞中只有极少数为CCR9⁺。外周血液 中发现的CCR9⁺T细胞几乎专一性地显示肠回归受体α₄β₇。采用对抗 TECK/CCL25的抗体阻滞CCR9能够显著抑制T淋巴细胞向小肠的回巢。 另外，TECK/CCL25和CCR9⁺LPL在小肠中而非大肠中有严格的定位， 它显示在胃肠道的不同区段淋巴细胞募集的作用机制不同。

研究也揭示了TECK/CCL25在炎性肠粘膜中的T淋巴细胞-上皮相互 作用中起作用。经TNFα刺激后，TECK/CCL25表达增加，LPL对小肠 粘膜的粘连增强。CCR9或抗-TECK/CCL25的脱敏能够减弱淋巴细胞向 小肠微血管的募集。因此，对CCL25-CCR9相互作用的靶向阻滞可以提 供对免疫介导疾病的有效治疗，例如肠道疾病，例如自身免疫性和炎性疾 病或病症。T淋巴细胞(T细胞)向小肠和结肠的浸润与下列疾病特别有关： 乳糜泄、食物过敏、类风湿性关节炎、人炎性肠疾病(IBD)(包括克隆病和 溃疡性结肠炎，例如包括溃疡性直肠炎)。据报道另外由CCR9介导的疾病 例如包括过敏性疾病、银屑病、特异性皮炎、哮喘、纤维变性疾病、由移 植引发或介导的病症和疾病(例如移植排斥反应)和癌症，例如白血病(急性 淋巴细胞白血病)、实体瘤、胸腺瘤、胸腺癌。

申请人发现了具有惊人CCR9抑制剂活性的化合物。

一方面，本发明提供了下式化合物：

其中：

R₁和R₂之一为卤素取代的噻吩基，R₁和R₂中另一个为苯基，其中 苯基被一个或多个下列基团取代：

-烷基，例如(C_1-6)烷基，如甲基、叔丁基，

-卤代烷基，例如卤代(C_1-4)烷基，如CF₃，

-烷氧基，，例如(C_1-4)烷氧基，

-芳基烷氧基，例如(C_6-12)芳基(C_1-4)烷基，如苄氧基，

-芳氧基，例如(C_6-12)芳氧基，如苯氧基，

-卤代烷氧基，例如卤代(C_1-4)烷氧基，如OCF₃，

-烷氧基羰基，例如(C_1-4)烷氧基羰基，如甲氧基羰基，

-羧基，

-氰基，

-卤素，例如氟、氯、溴，

例如，前提是，所述苯基至少被氰基、羧基或烷氧基羰基所取代，例 如(C_1-4)烷氧基羰基，如甲氧基羰基，例如苯基被氰基取代。

噻吩包括噻吩-2-基、噻吩-3-基。

另一方面，本发明提供了式I化合物，其中R₁和R₂之一为卤代噻吩 基，R₁和R₂中另一个为苯基，或者其中R₁和R₂彼此独立为：

-(甲基)(氰基)苯基，例如2-甲基-4-氰基苯基，

-(三氟甲氧基)(氰基)苯基，例如2-三氟甲氧基-4-氰基苯基，

-(氯代)(氰基)苯基，例如2-氰基-5-氯代苯基、3-氯代-4-氰基苯基，

-氯代噻吩基，例如包括二氯代噻吩基，如5-氯代噻吩-2-基、4，5-二 氯代噻吩-2-基、2，5-二氯代噻吩-3-基，

-(氯代)(溴代)噻吩基，例如包括(二氯代)(溴代)噻吩基，如2，5-二氯代 -4-溴-噻吩-3-基。