[发明专利]生产高纯度多晶型（Ⅰ）盐酸多奈哌齐的新方法

说明书

技术领域

本发明涉及用于制备高纯度多晶型(I)形态学晶型的盐酸多奈哌齐(donepezil)，即，式I的1-苄基-4-[(5，6-二甲氧基-1-茚满酮)-2-基]甲基哌啶盐酸盐。 

背景技术

式I的盐酸多奈哌齐因其优良的抗乙酰基胆碱酯酶活性而为人所知，并且它是用于治疗和预防疾病例如阿尔茨海默病和老年性痴呆的药物制剂中的有效活性成分。 

已知有数种用于制备盐酸多奈哌齐的方法。它们中的大多数包括侧链中或/和吡啶环的乙烯双键(“叶立德”(ylide)键)的催化氢化。这些方法的一部分在苄化后应用氢化。根据欧洲专利No.296,560的实施例4，如在下一个方案中所示，通过还原1-苄基-4-[(5，6-二甲氧基-1-茚满酮)-2-基idenyl]-甲基-哌啶盐酸盐，获得盐酸多奈哌齐。根据该专利的实施例3，在-70℃，在丁基锂存在下，在工业上冗长的反应中，使5，6-二甲氧基-1-茚满酮与复杂且昂贵制备的N-苄基-哌啶(pyperidin)-4-甲醛反应，形成1-苄基-4-[(5，6-二甲氧基-1-茚满酮)-2-亚基(idenil)]-甲基-哌啶盐酸盐。 

根据该专利中公开的另一种方法，使5，6-二甲氧基-1-茚满酮与 N-苯甲酰基-哌啶-4-甲醛反应，并且在形成的“叶立德”化合物饱和后，去除苯甲酰基，并通过N-苄化作用获得终产物。这些方法的共同缺点是昂贵的原料、极端的反应条件(-70℃)和低收率。 

欧洲专利No.296,560中也揭示了通常使用的活性成分形式，多奈哌齐盐酸盐。将反应混合物通过柱色谱法纯化，然后将碱溶解于二氯甲烷中，然后将其用盐酸乙酸乙酯处理，接着在减压下蒸发至干燥。将结晶物质从二异丙醚中重结晶。 

在PCT公开文本No.WO 97/46,526和WO 97/46,527中，根据更早的欧洲专利No.296,560可获得的盐酸多奈哌齐的晶型被命名为多晶型(I)，并且其特征为在KBr压片中获得的下列IR谱带：463，502，563，589，604，701，750，759，799，860，922，947，972，1012，1012，1038，1104，1120，1128，1175，1192，1218，1250，1267，1316，1368，1410，1433，1440，1455，1472，1502，1591，1606，1644，1684，2412，2530，2559，2595，2620，2717，2840，2858，2924，3004，3074，3259，3373，3547，3589cm^-1。 

PCT公开文本No.WO 97/22,584中描述了下面复杂的九步合成，完成它同样非常困难： 

在一部分合成方法中，将包括饱和侧链和哌啶环的中间体转变成终产物。 

在PCT公开文本No.WO 00/09,483中，描述了同样复杂的七步合成，其中在苄化后，通过环化饱和的中间体形成吲哚环。 

根据欧洲专利申请No.EP 1,386,607，通过将1-苄基-4-[{(5，6-二甲氧基-2-乙氧羰基-茚满-1-酮)-2-基}甲基]-哌啶去乙氧羰基化，获得多奈哌齐碱。 

在PCT公开文本No WO 05/03,092中的相似程序中，同样在最后步骤中除去过量的基团(Y)： 

因为上述方法收率低，所以不能将它们考虑作为工业化方法。 

下面方法的共同缺点是大量使用昂贵的亚当斯(Adam′s)催化剂(PtO₂)。 

在欧洲专利申请No.1,047,674中，首先由5，6-二甲氧基-1-茚满酮产5，6-二甲氧基-2-乙氧基羰基-2-[(4-吡啶基(piridyl))-甲基-]-1-茚满酮，接着去乙氧基羰基化，然后将其转换为苄基-卤化物季盐。通过氢化作用由季盐获得终产物。 

根据欧洲专利申请No.711,756中描述的方法，在缩合反应中，由5，6-二甲氧基-1-茚满酮-4-醛(aldehide)制备4-[(5，6-二甲氧基-1-茚满酮)-2-亚基]-甲基-吡啶，用苄基-卤化物将其季铵化。将该季盐在催化环境中氢化：