[发明专利]17-烯丙氨基-17-脱甲氧格尔德霉素多晶型物和制剂

说明书

发明技术领域

[0001]本发明涉及新的17-烯丙氨基-17-脱甲氧格尔德霉素 (17-allylamino-17-demethoxygeldanamycin)(“17-AAG”)多晶型物 (polymorph)、制备这样的新的多晶型物的方法、含有17-AAG的药物 制剂(尤其是含有这样的新的多晶型物的制剂)及制备和使用这样的药 物制剂的方法。

发明背景

[0002]格尔德霉素(geldanamycin)属于安沙霉素(Ansamycin)天然产物 家族，该家族成员的特征在于大环内酰胺(macrolactam)环跨过苯核上两 个相互间位的位置。除了格尔德霉素，安沙霉素类还包括macbecins、 除莠霉素类(herbimycins)、TAN-420(多种)和reblastatin。

[0003]格尔德霉素及其衍生物是得到最广泛研究的安沙霉素类。尽管 格尔德霉素最初是作为筛选抗生素活性的结果而被鉴别，但是目前的 关注主要在其作为抗癌药物的潜力上。它是热休克蛋白-90(heat shock protein-90)(“Hsp90”)的抑制剂，Hsp90参与许多蛋白(“客户蛋白(client proteins)”)的折叠和激活，所述蛋白包括参与信号转导、细胞周期控制 和转录调节的关键蛋白。格尔德霉素与Hsp90的结合破坏了Hsp90-客 户蛋白的相互作用，阻止了客户蛋白的正确折叠，致使它们易遭受蛋 白酶体介导的破坏。在Hsp90客户蛋白中，有牵涉癌的许多突变的或 过表达的蛋白：p53、Bcr-Abl激酶、Raf-1激酶、Akt激酶、Npm-Alk 激酶、Cdk4、Cdk6、Wee1、HER2/Neu(ErbB2)和缺氧诱导因子(hypoxia inducible factor)-1α(HIF-1α)。然而，格尔德霉素的肝毒性和不良的生 物利用率(bioavailability)已经导致其停止作为临床候选。

[0004]然而，关注持续于具有格尔德霉素样生物活性、但具有更加可 接受的特性范围的格尔德霉素衍生物或类似物的开发。从化学上说， 格尔德霉素的位置17已成为合成格尔德霉素衍生物的有吸引力的焦 点，因为其甲氧基容易被亲核体取代，这提供了17-取代的-17-脱甲氧 格尔德霉素(17-substituted-17-demethoxygeldanamycins)的方便的合成 途径。结构-活性关系(Structure-activity relationship)(SAR)研究已经表 明，可以引入化学上和立体上不同的17-取代基，而不破坏抗肿瘤活性。 见，例如Sasaki等人，US 4,261,989(1981)(下文称为“Sasaki”)；Schnur 等人，US 5,932,566(1999)；Schnur等人，J.Med.Chem.1995，38(19)， 3806-3812；Schnur等人，J.Med.Chem.199538(19)，3813-3820；和Santi 等人，US 6,872,715B2(2005)；它们的公开内容通过引用被包括。SAR 推论得到Hsp90和格尔德霉素衍生物之间的复合物的X-射线晶体共构 (co-constructure)的支持，这表明17-取代基从结合袋(binding pocket)突 出并进入溶剂(Jez等人，Chemistry & Biology 2003，10，361-368)。最著 名的17-取代的格尔德霉素衍生物是17-AAG，其首先在Sasaki中公开， 目前正在进行临床试验。另一个值得注意的衍生物是17-(2-二甲氨基乙 基)氨基-17-脱甲氧格尔德霉素(17-(2-dimethylaminoethyl)amino -17-demethoxygeldanamycin)(“17-DMAG”，Snader等人，6,890,917B2 (2005))，也在进行临床试验。