[发明专利]作为代谢型谷氨酸受体调控剂的噻吩并吡啶衍生物

说明书

发明领域

本发明涉及式(I)的新的mGluR1和mGluR5受体亚型偏好性配体和/或其几何异构体和/或盐和/或水合物和/或溶剂化物，涉及它们的制备方法，涉及含有这些化合物的药物组合物，以及涉及它们在治疗和/或预防需要调控mGluR1和mGluR5受体的病症中的应用。

发明背景

哺乳动物中枢神经系统(CNS)中的主要兴奋性神经递质是谷氨酸分子，它会结合神经元，从而激活细胞表面受体。基于受体蛋白的结构特征、受体将信号转导进细胞中的方式和药理学特性，这些受体可以分成2大类，即离子型(ionotropic)和代谢型(metabotropic)谷氨酸受体。

代谢型谷氨酸受体(mGluR)是G蛋白-偶联受体，它在结合谷氨酸后，激活许多细胞内第二信使系统。完整哺乳动物神经元中mGluR的激活，会引起一种或多种下述反应：磷脂酶C的激活；磷酸肌醇(PI)水解的增加；细胞内钙释放；磷脂酶D的激活；腺苷酸环化酶的激活或抑制；环腺苷酸(cAMP)形成的增加或减少；鸟苷酸环化酶的激活；环鸟苷酸(cGMP)形成的增加；磷脂酶A2的激活；花生四烯酸释放的增加；和电压-和配体-门控离子通道的活性的增加或降低(Trends Pharmacol.Sci.，1993，14，13；Neurochem.Int.，1994，24，439；Neuropharmacology，1995，34，1；Prog.Neurobiol.，1999，59，55；Berl.Psychopharmacology 2005，179，4)。

通过分子克隆，已经鉴定了8种不同的mGluR亚型，称作mGluR1至mGluR8(Neuron，1994，13，1031；Neuropharmacology，1995，34，1；J.Med.Chem.，1995，38，1417)。通过某些mGluR亚型的可选剪接形式的表达，产生进一步的受体多样性(PNAS，1992，89，10331；BBRG，1994，199，1136；J.Neurosci.，1995，15，3970)。

基于氨基酸序列同源性、受体使用的第二信使系统、和它们的药理学特征，可以将代谢型谷氨酸受体亚型细分成3组，即I组，II组，和III组mGluR。I组mGluR包含mGluR1，mGluR5和它们的可选剪接的变体。

阐释I组mGluR的生理学作用的尝试提示，这些受体的激活会引起神经元兴奋。有证据表明，该兴奋是由于突触后mGluR的直接激活，但是还已经暗示发生突触前mGluR的激活，导致增加的神经递质释放(Trends Pharmacol.Sci.，1992，15，92；Neurochem.Int.，1994，24，439；Neuropharmacology，1995，34，1；Trends Pharmacol.Sci.，1994，15，33)。

代谢型谷氨酸受体已经涉入哺乳动物CNS中的许多正常过程。已经证实，mGluR的激活是诱导海马长时程增强和小脑长时程抑制所需的(Nature，1993，363，347；Nature，1994，368，740；Cell，1994，79，365；Cell，1994，79，377)。还已经证实了mGluR激活在伤害感受和镇痛中的作用(Neuroreport，1993，4，879；Brain Res.，1999，871，223)。